Leczenie grypy

Grypa jest ciężką i zaraźliwą chorobą, z którą miał do czynienia chyba każdy z nas. Wywołują ją wirusy z rodziny Orthomyxoviridae sklasyfikowane w trzech typach. Typy wirusa A i B są silnie zjadliwe, natomiast typ C ma małe znaczenie w zakażeniach u ludzi. Grypę charakteryzują dwie istotne cechy, a mianowicie zdolność powtórnego wywoływania choroby u osób, które w przeszłości już ją przebyły, z powodu zakażenia szczepami spokrewnionymi oraz okresowe, ogarniające znaczną część świata wywoływanie epidemii ( tzw. pandemii ), czyli masowych zachorowań. Pandemie mogą pojawiać się niespodziewanie jako skutek powstania nowych podtypów wirusa grypy A, które o wiele bardziej niż przeciętne mutanty różnią się od szczepów, z których powstały. Siedliskiem  szczepów dostarczających materiału genetycznego do budowy nowych podtypów wirusa grypy A są ptaki. Doświadczenia z wcześniejszych okresów oraz współczesne badania dają raczej pewność, że pandemie będą powtarzały się w przyszłości. Ostatni raz zagrożenie  świata pandemią miało miejsce w 1997 r., kiedy to wirusy grypy, dotychczas bytujące w drobiu, zakaziły szereg osób w Hong - Kongu, doprowadzając w 6 przypadkach do zgonu, a w 18 przypadkach do rozwoju ciężkiej choroby i tylko akcja masowego wybijania drobiu oraz ścisła izolacja chorych zapobiegły dalszym zakażeniom. Zagrożenie kolejnymi pandemiami narzuca konieczność poszukiwania nowych sposobów i środków, które będą zmniejszać prawdopodobieństwo zachorowania oraz łagodzić przebieg grypy.

Szczyt zachorowań na grypę przypada pomiędzy styczniem i marcem. Okres inkubacji choroby waha się od kilku do 48 godzin. Zakażenie przenosi się drogą kropelkową od osób z widocznymi objawami grypy w postaci wysokiej gorączki w granicach 39 – 40^o C, dreszczy, bólów głowy, bólów stawowo – mięśniowych, uczucia ogólnego rozbicia, osłabienia, bólów gardła, kataru i kaszlu oraz w postaci objawów ze strony przewodu pokarmowego. Przebieg grypy uzależniony jest od zjadliwości wirusa, wieku osoby zarażonej oraz od schorzeń towarzyszących. Medyczne i ekonomiczne skutki związane z coroczną aktywnością wirusa grypy są dobrze znane i naukowo udokumentowane. Powikłania pogrypowe niejednokrotnie uwidaczniają się dopiero po pewnym czasie, jaki upłynął po przebytej infekcji. Ciężki przebieg choroby i jej powikłania dotykają najczęściej małe dzieci, kobiety w ciąży, osoby z przewlekłymi chorobami układu krążenia, układu oddechowego i niską odpornością. Najczęściej występują powikłania ze strony układu oddechowego, jak zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zapalenie oskrzelików czy zapalenie ucha środkowego. Wirus grypy powodując uszkodzenia nabłonka dróg oddechowych, toruje drogę innym drobnoustrojom chorobotwórczym, np. bakteriom S. aureus, S. pneumoniae, H. influenzae, patogenom atypowym M. pneumoniae, Ch. pneumoniae, L. pneumophila itp. Powikłania grypowe dotykają również inne układy i mogą manifestować się jako drgawki gorączkowe, zespół wstrząsu, zespół Reya, zapalenie mięśnia sercowego i/lub osierdzia, zapalenie mięśni i mioglobinuria prowadząca do niewydolności nerek, objawy neurologiczne – zespół Guillain – Barre, poprzeczne zapalenie rdzenia, zapalenie opon mózgowo – rdzeniowych i/lub mózgu, zakażenia meningokokowe. Przypuszcza się też, że przebycie przez matkę infekcji grypowej w ciąży, sprzyjać może wystąpieniu schizofrenii u dziecka.

Rozpoznanie grypy

W związku z tym, że objawy grypopodobne występują w przebiegu innych infekcji wirusowych, np. w zakażeniach wirusami RS, Coxackie, adenowirusami, koronawirusami, wirusami paragrypy, to rozpoznanie oparte jedynie na objawach klinicznych jest utrudnione. Konieczne jest w przypadkach wątpliwych wykonanie badań wirusologicznych i serologicznych. Izolacja wirusa pozwala nie tylko na postawienie rozpoznania, ale ma też znaczenie epidemiologiczne oraz jest pomocna podczas wytwarzania szczepionki. Badania serologiczne pozwalają na ustalenie rozpoznania choroby, określenie odporności po przebytym zakażeniu lub stanu immunologicznego po szczepieniu. Badania serologiczne obejmują: odczyn wiązania dopełniacza (OWD), odczyn zahamowania hemaglutynacji (OZHA), odczyn pojedynczej radialnej hemolizy (SRH). Ponadto stosuje się szybkie testy diagnostyczne: enzymatyczny (ELISA), immunofluorescencyjny oraz łańcuchową reakcję polimerazy (PCR). Niestety testy te nie są powszechnie dostępne w lecznictwie ambulatoryjnym.          

Szczepienia przeciw grypie

Choć w chwili obecnej istnieje możliwość stosowania nowych leków aktywnych wobec wirusów grypy A i B - inhibitorów neuraminidazy, tj. zanamiwiru (preparat RELENZA) i oseltamiwiru (preparat TAMIFLU), to jednak najskuteczniejszą i najtańszą metodą zapobiegania infekcjom grypowym są szczepienia. Stosunkowo małe zainteresowanie szczepionkami przeciw grypie wynika z niedostatecznej wiedzy o preparatach, z obaw przed skutkami niepożądanymi szczepienia, braku wiary w jego skuteczność lub niewłaściwego oczekiwania, że szczepienie zapobiegnie wszelkim zakażeniom wirusowym. Potencjalnych kandydatów do szczepienia zniechęca również konieczność corocznego powtarzania tego zabiegu oraz aspekt ekonomiczny związany z zakupem szczepionki.   

Skuteczność szczepionki zależy przede wszystkim od podobieństwa między zawartymi w niej antygenami białek wirusowych a antygenami szczepów aktualnie krążących w przyrodzie. Czuwa nad tym Światowa Organizacja Zdrowia ( WHO ), poprzez monitorowanie grypy w skali światowej, ze szczególnym uwzględnieniem powstawania i szerzenia się nowych podtypów wirusa, które mogą wywołać epidemię lub pandemię. Powstało w tym celu około 110 ośrodków badawczych tworzących sieć obejmującą ponad 80 państw. Corocznie WHO wraz z Centrum Zwalczania i Zapobiegania Chorobom (CDC) i amerykańskim Urzędem ds. Żywności i Leków (FDA) ustala skład obowiązującej szczepionki, która ma zabezpieczać przed szczepami, dominującymi według prognoz w nadchodzącym sezonie jesienno - zimowym. Jednym z najważniejszych celów sieci stworzonej przez WHO jest więc weryfikacja informacji umożliwiających dobór zwykle trzech szczepów o takich własnościach antygenowych, które pozwolą na zestawienie z nich skutecznej szczepionki. Coroczne szczepienia profilaktyczne znacznie zmniejszają prawdopodobieństwo zapadnięcia na grypę bądź przynajmniej łagodzą jej przebieg. Istotny jest także fakt, że szczepienia przeciw grypie zmniejszają również prawdopodobieństwo zakażenia lub działają łagodząco także w przypadku wielu tzw. zakażeń grypopodobnych, powodowanych zwłaszcza przez należące do rodzaju Paramyxovirus wirusy parainfluenzy. Przyczyną jest pewien stopień podobieństwa antygenowego spowodowany posiadaniem enzymów, które zawierają fragmenty łańcuchów białkowych występujące także w wirusach grypy. Niestety szczepionki przeciw grypie zestawiane obecnymi metodami, mogą prawdopodobnie okazać się nieskuteczne w razie wybuchu pandemii, ze względu na odmienny sposób ustalania się składu antygenowego wywołujących ją wirusów, prowadzący do powstawania mutantów niepodobnych antygenowo do szczepów wyjściowych. W ostatnich latach starania mające na celu zapobieżenie grypie lub łagodzenie jej objawów koncentrowały się głównie na stosowaniu szczepionek zawierających zabite wirusy lub ich czynne antygenowo fragmenty u osób najbardziej narażonych na zakażenie, czyli z tzw. grup ryzyka. Komitet Doradczy ds. Szczepień (ACIP) Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) w 2000 r. obniżył wiek osób dorosłych, którym zaleca się powszechne szczepienie z 65 rż. do 50 rż. W Polsce, w sezonie 2000/2001 szczepieniom przeciw grypie poddało się jedynie 9,28% populacji, choć zalecenia ACIP obejmują 34% populacji. Również z informacji ACIP wynika, że w przyszłości wszystkie dzieci w wieku poniżej 5 rż. powinny być zaliczone do grupy podwyższonego ryzyka. Z grupy dużego ryzyka szczepienie jest zalecane:

- osobom powyżej 50 rż.;

- pensjonariuszom domów spokojnej starości oraz innych ośrodków opieki przewlekłej, w których przebywają przewlekle chorzy, bez względu na wiek;

- dorosłym i dzieciom chorym na przewlekłe choroby układu sercowo - naczyniowego lub oddechowego, w tym na astmę;

- dorosłym i dzieciom, którzy w minionym roku podlegali regularnym kontrolom lekarskim i często przebywali w szpitalu z powodu chorób metabolicznych (w tym cukrzycy), niewydolności nerek, hemoglobinopatii lub niedoborów odporności ( w tym spowodowanych leczeniem immunosupresyjnym);

- dzieciom i młodzieży od 6 mż. do 18 rż., leczonych przewlekle aspiryną, co zwiększa u nich ryzyko wystąpienia zespołu Reye'a w razie zachorowania na grypę;

- kobietom, które w czasie najbliższego sezonu epidemicznego grypy będą w II lub III trymestrze ciąży.

W związku z tym, że chorzy na grypę, jak również ludzie z bezobjawowo przebiegającym zakażeniem, mogą stanowić źródło zakażenia osób z grupy dużego ryzyka, skuteczność działań zmierzających do zapobiegania zachorowaniom na grypę i zgonom z tego powodu wzrośnie, jeśli zmniejszy się zachorowalność wśród opiekujących się osobami z grup ryzyka. W tym celu zaleca się także szczepienie:

- lekarzy, pielęgniarek i pozostałego personelu szpitali i ośrodków lecznictwa otwartego (w tym personelu pogotowia ratunkowego);

- pracowników domów spokojnej starości oraz ośrodków przewlekłej opieki medycznej, którzy kontaktują się z pensjonariuszami lub chorymi;

- pracowników ośrodków dla osób w podeszłym wieku wymagających stałej pomocy w codziennych czynnościach oraz innych instytucji dla osób z grupy ryzyka;

- współlokatorów (w tym także dzieci) osób z grupy ryzyka.

Przeciwwskazania do szczepień stanowią:

- ostre choroby gorączkowe;

- uczulenie na substancje zawarte w szczepionce;

- zespół Guillaina-Barrego w wywiadzie;

- uczulenie na antybiotyki aminoglikozydowe używane w procesie produkcji szczepionki;

- niepożądane odczyny poszczepienne po poprzednim szczepieniu przeciw grypie.

Obecnie na świecie produkuje się wiele rodzajów inaktywowanych, wysoko oczyszczonych szczepionek. Współczesne szczepionki przeciw grypie zawierają antygeny trzech szczepów wirusa, zwykle dwóch typu A i jednego typu B. Są to szczepy, które będą najbardziej prawdopodobną przyczyną zachorowań w nadchodzącym sezonie.

Dawki i drogi podawania szczepionki:  6 - 35 mż. dawka 0,25 ml (1 lub 2 dawki); 3 - 8 rż. 0,5 ml (1 lub 2 dawki); 9 rż. i powyżej 0,5 ml (1 dawka). Jedną dawkę podaje się w przypadku, gdy dziecko było już kiedykolwiek szczepione przeciw grypie. Jeśli nie było nigdy szczepione podaje się 2 dawki w odstępie 4 tygodni. Małym dzieciom szczepionkę podaje się domięśniowo w przednioboczną część uda, a starszym dzieciom i dorosłym w mięsień naramienny. Szczepionki nie wolno podawać dożylnie. Nie ma ściśle określonych wytycznych wskazujących na konkretny termin dokonania szczepienia, jednak zwłaszcza osoby z grup podwyższonego ryzyka powinny się szczepić przed sezonem grypowym. Optymalny czas szczepienia to początek października do połowy listopada, ale szczepienie u osób nie uodpornionych może być przeprowadzone również w już trwającym sezonie grypowym. Należy jednocześnie pamiętać, że u osób w podeszłym wieku miano przeciwciał szybko się zmniejsza, dlatego też szczepień nie można rozpoczynać zbyt wcześnie, a najlepiej uczynić to w połowie października. Szczepionka może być stosowana u kobiet karmiących piersią. Szczepienie jest bezpieczne u kobiet w ciąży, jednakże dąży się do zaszczepienia kobiet, które w okresie epidemii będą w co najmniej 14 tygodniu ciąży. Rezygnuje się ze szczepienia w I trymestrze, aby uniknąć przypadkowej zbieżności z częstymi w tym okresie poronieniami. Jeśli kobieta w ciąży choruje na chorobę przewlekłą i należy do grupy ryzyka, można szczepić niezależnie od zaawansowania ciąży. Ze względu na dużą zmienność wirusa grypy skład szczepionki co roku ulega zmianie, dlatego konieczne są coroczne szczepienia, zwłaszcza w grupach podwyższonego ryzyka. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym po zaszczepieniu jest bolesność w miejscu wstrzyknięcia utrzymująca się do 2 dni. Bolesności może towarzyszyć naciek zapalny, obrzęk, zaczerwienienie, świąd. Ogólne objawy niepożądane obejmują gorączkę, bóle mięśniowe, bóle stawowe, bóle głowy, ogólne złe samopoczucie. Możliwe jest wystąpienie reakcji alergicznych w postaci pokrzywki, obrzęku naczynioruchowego, wstrząsu anafilaktycznego, astmy alergicznej.

Skuteczność szczepienia

Szczepionka przeciw grypie zapewnia odporność komórkową (trudną do oceny) oraz humoralną (którą można potwierdzić obecnością przeciwciał w surowicy krwi wykrywanych metodami serologicznymi). Po zaszczepieniu dochodzi do wytworzenia przeciwciał hamujących hemaglutynację, głównie klasy IgG, które chronią przed zachorowaniem na grypę, o ile wirus wywołujący zakażenie ma te same właściwości antygenowe co szczepy wchodzące w skład szczepionki. Powszechnie uważa się, że poziom przeciwciał powyżej 1:40 zabezpiecza przed zachorowaniem, ale niższe poziomy, choć nie zapobiegają zakażeniu, korelują z łagodniejszymi objawami choroby. Przeciwciała ochronne (antyhemaglutyninowe i antyneuraminidazowe) pojawiają się w organizmie już 4 - 7 dni po szczepieniu. Ich miano osiąga szczyt około 14 dnia, następnie opada, utrzymując się do roku. Po zaszczepieniu produkowane są również przeciwciała antyneuraminidazowe, które nie zapobiegają zakażeniu, ale hamują replikację wirusa, przez co łagodzą nasilenie choroby.

Zgodnie zaleceniami WHO, w badaniach monitowanych, do określenia odpowiedzi immunologicznej po szczepieniu używa się następujących parametrów:
- odsetek osób wykazujących poziom przeciwciał antyhemaglutyninowych powyżej 1:40, tzw. poziom ochronny, powinien być wyższy niż 70%;
- odsetek osób wykazujący przynajmniej 4 – krotny wzrost poziomu przeciwciał antyhemaglutyninowych po szczepieniu (tzw. współczynnik odpowiedzi), powinien być wyższy niż 40%;
- średnia geometryczna poziomów przeciwciał (GMT) przed i po szczepieniu;
- średni wzrost poziomu przeciwciał po szczepieniu liczony jako stosunek wartości GMT po szczepieniu do wartości GMT przed szczepieniem (powinien być co najmniej 2,5 – krotny).

Do oceny skuteczności szczepienia przydatne jest też określenie występowania zachorowań na grypę w grupie osób szczepionych i nie szczepionych.

Produkcja przeciwciał, a więc i skuteczność szczepienia zależy od wielu czynników:
- wieku pacjenta;
- stanu immunologicznego pacjenta;
- stopnia podobieństwa antygenowego wirusów wywołujących zakażenie oraz użytych w szczepionce.

U większości dzieci i młodzieży poziom przeciwciał zabezpiecza przed zachorowaniem, ale u osób starszych, po 65 roku życia, miano ochronne osiąga jedynie 1% zaszczepionych. Tak więc osoby starsze mimo szczepienia mogą zachorować na grypę, jednak przebieg choroby jest zwykle łagodniejszy, maleje ryzyko powikłań pogrypowych, ryzyko hospitalizacji i zgonu z powodu grypy. Podobna sytuacja występuje u osób z zaburzeniami immunologicznymi, np. u osób po przeszczepach narządów, chorych z HIV.

Rodzaje szczepionek  

Wyróżnia się szczepionki:

- z całym wirionem, typu "split";

- podjednostkowe, typu "subunit";

- wirosomalne;

- z adiuwantem MF59;

- zawierające żywy, atenuowany wirus przygotowany z tzw. cold adapted mutantów.

Aktualne rekomendacje ACIP i WHO mają jedynie szczepionki inaktywowane, zawierające cały wirion, rozszczepiony wirion "split" lub podjednostkowe "subunit", zawierające izolowane antygeny powierzchniowe, tj. hemaglutyninę i neuraminidazę. Z badań przeprowadzonych metodą metaanalizy przez W.E. Beyera, A. M. Palache i A. D. Osterhausa z Instytutu Wirusologii w Rotterdamie wynika, że szczepionki "split" i "subunit" są immunologicznie równocenne.

W Polsce zarejestrowane są następujące szczepionki przeciwko grypie: 
I. Szczepionki przeciwko grypie otrzymywane w hodowli na zarodkach kurzych.
1. Inaktywowane szczepionki przeciwko grypie z rozszczepionym winionem.
a. Vaxigrip (Sanofi Pasteur S.A., F)
b. Fluarix (GlaxoSmithKline, B)
c. Begrivac (Novartis Vaccines and Diagnostics, D)
d. ID Flu*
2. Szczepionki podjednostkowe, zawierające izolowane antygeny powierzchniowe, tj. hemaglutynine i neuraminidazę.
a. Influvac (Abbott, NL)
b. Agrippal (Novartis Vaccines and Diagnostics, SRL, I)
3. Szczepionki wirosomalne.
a. Inflexal V (Berna Biotech I, S.r.I)

II. Szczepionki przeciwko grypie otrzymywane w hodowli tkankowej MDCK:
1. Inaktywowane podjednostkowe szczepionki, zawierające izolowane antygeny
powierzchniowe, tj. hemaglutyninę i neuraminidazę.
a. Optaflu (Novartis Vaccines and Diagnostics, D)

* szczepionka podawana śródskórnie 

Jedna dawka szczepionki (0,5 ml) zawiera 15 mikrogramów hemaglutyniny każdego z rekomendowanych przez WHO szczepów wirusa grypy na dany sezon epidemiczny (rozszczepione wysoko oczyszczone wiriony typu "split" lub podjednostkowe wysoko oczyszczone typu "subunit"). Szczepionek z całym wirionem nie można stosować do 12 rż.

Wszystkie szczepionki produkowane są w postaci ampułko - strzykawek 0,5 ml.

Obecnie dąży się do ich udoskonalania, poprzez zmniejszenie zawartości białka jaja kurzego, które może powodować poważne odczyny nadwrażliwościowe. Z kolei zawierający rtęć środek konserwujący - tiomersal jest stopniowo zastępowany aldehydem mrówkowym, tak jak ma to miejsce w szczepionce BEGRIVAC.

 

Leczenie grypy

Leczenie grypy, podobnie jak pozostałych zakażeń wirusowych polega na stosowaniu terapii objawowej z użyciem środków przeciwgorączkowych, przeciwbólowych, przeciwzapalnych, nawadnianiu, zaleceniu spoczynkowego trybu życia. 

Postępy w dziedzinie farmakologii dały początek nowym sposobom zapobiegania i leczenia grypy, opartym na odmiennych niż dotychczas zasadach. Szczepy grypy posiadają enzym - neuraminidazę - umożliwiający odłączenie wirionów  (ostateczna faza rozwojowa wirusa) po ich namnożeniu w komórce gospodarza. Uwalniając te wiriony neuraminidaza pośrednio umożliwia zaatakowanie przez wirus kolejnych komórek gospodarza i przyczynia się do rozszerzenia grypy. Badania wykazały, że enzym ten, zarówno u wirusa grypy typu A, jak i B, posiada pewien stały, tzw. konserwatywny region, zwany centrum aktywnym. Zablokowanie centrum aktywnego enzymu neuraminidazy powinno więc skutecznie przeciwdziałać namnażaniu się wszystkich szczepów (również zmutowanych) wirusa grypy atakujących człowieka. W ostatnich latach odkryto kilka środków silnie i dostatecznie wybiórczo blokujących centra aktywne, a całej ich grupie nadano nazwę inhibitorów neuraminidazy. Efektem jest wprowadzenie do lecznictwa w 1999 r. przez brytyjski koncern Glaxo Wellcome leku o nazwie zanamiwir (preparat RELENZA proszek do inhalacji 5 mg/ dawkę) w postaci aerozolu do nosa. Preparat ten jest już dostępny w Polsce. Drugim lekiem z tej grupy znajdującym się w lecznictwie jest oseltamiwir (preparat TAMIFLU) podawany doustnie.

Neuraminidaza jest glikoproteiną odpowiedzialną za uwalnianie wirionów potomnych z zakażonej komórki. Naturalnym substratem dla neuraminidazy jest kwas sialowy. Poznanie struktury przestrzennej miejsca katalitycznego dla neuraminidazy w połączeniu ze stwierdzeniem, że analogi kwasu sialowego ograniczają aktywność neuraminidazy – pozwoliło na stworzenie klinicznie aktywnych substancji. Mechanizm działania inhibitorów neuraminidazy polega więc na hamowaniu uwalniania nowo replikowanych wirusów z zakażonych komórek, co zapobiega szerzeniu się infekcji. Ponadto neuraminidaza zwiększa ruchliwość wirusa w środowisku mucyny pokrywającej nabłonek dróg oddechowych.

Oseltamiwir jest prolekiem. Po podaniu doustnym i wchłonięciu w jelitach ulega aktywacji (tzw. efekt pierwszego przejścia) w wątrobie na skutek działania esteraz wątrobowych.

Warto zwrócić uwagę na fakt, że producent leku wprowadził do ulotki dołączanej do preparatu – na podstawie doniesień porejestracyjnych – informację o możliwości pojawienia się objawów neuropsychiatrycznych. Objawy te (próby samobójcze, samouszkodzenia, drgawki, halucynacje, delirium, zaburzenia zachowania) były obserwowane u nastolatków (głównie japońskich) leczonych Tamiflu. Nie udowodniono jednoznacznie, by obserwowane objawy były skutkiem działania leku. Mogą one wynikać z przebiegu choroby (np. objawiającej się zapaleniem mózgu)

Oseltamiwir może przenikać do kobiecego pokarmu. Ze względu na brak odpowiednich badań należy stosować go w ciąży i okresie laktacji wyłącznie wówczas, gdy korzyści z leczenia przewyższają potencjalne zagrożenie dla płodu (kategoria C)

Zanamiwir jest bardziej niż oseltamiwir zbliżony budową chemiczną do naturalnego substratu neuraminidazy (kwasu sialowego), co jest zgodne z tzw. zasadą „minimal drug design” i umożliwia dopasowanie strukturalne do „kieszeni” wiążącej

substrat, bez konieczności zmiany konformacyjnej (jak mato miejsce w przypadku oseltamiwiru). Zanamiwir jest podawany drogą wziewną – w postaci inhalacji suchego proszku z diskhalera. Pojawia się w nabłonku dróg oddechowych 10 sekund po inhalacji, osiągając maksymalne stężenie miejscowe po około 10 minutach,

a maksymalne stężenie w surowicy krwi – po 1-2 godzinach od podania wziewnego. Bezpieczeństwo jego stosowania podczas ciąży nie zostało określone. W badaniach na modelu zwierzęcym ustalono, że lek przechodzi przez łożysko i jest wydzielany do mleka. Nie zaleca się zatem stosowania zanamiwiru u kobiet karmiących oraz ciężarnych, chyba że w opinii lekarza korzyść leku dla matki przewyższa

potencjalne ryzyko dla płodu lub dziecka.

Trwają prace nad przygotowaniem zanamiwiru do podawania dożylnego – lek ten byłby zarezerwowany dla najciężej chorych, u których droga podania w postaci inhalacji jest niemożliwa .

Skuteczność

Badania wykazały, że oseltamiwir podawany osobom w wieku od 18 do 60 lat przez 6 tygodni w czasie epidemii grypy w dawce 75 mg lub 150 mg na dobę zapobiegał 74% zachorowań na tę chorobę. Grypa rozwinęła się tylko u około 1% osób przyjmujących lek. Był on dobrze znoszony, a skuteczności obydwu dawek były zbliżone. Zanamiwir podawany przez 28 dni w postaci aerozolu w podobnych badaniach przeprowadzonych w okresie epidemii grypy, zapobiegał w 84% przypadków potwierdzonej grypy przebiegającej z gorączką. Z grupy osób przyjmujących lek zachorowało tylko 2%. Badania potwierdziły, że obydwa leki mogą być przydatne w zapobieganiu zakażeniom i w zwalczaniu epidemii grypy wywołanej takimi szczepami, przed którymi nie zabezpieczają szczepionki w postaci iniekcji. Za profilaktycznym stosowaniem leków z tej grupy przemawia, obok przytoczonych wyżej danych dotyczących skuteczności, także umiarkowana ich przydatność w leczeniu ostrych zakażeń. Stwierdzono bowiem, że np. zanamiwir skraca okres ustępowania objawów grypy tylko o 1 - 2 dni (średnio z 6 do 5 dni), a oseltamiwir skraca czas choroby o 1,5 - 3 dni. Ponadto leki te powinny być przyjęte w jak najkrótszym czasie od wystąpienia objawów grypy, gdyż dopiero wówczas są skuteczne, co wynika z ich mechanizmu działania. Na razie jednak zarejestrowanym wskazaniem do stosowania obydwu leków jest leczenie grypy, a nie jej zapobieganie. Inhibitory neuraminidazy stanowią niewątpliwie przełom w leczeniu grypy. Zainteresowanie tymi lekami musi jednak uwzględniać ich wysoką cenę, możliwość wystąpienia objawów niepożądanych oraz pojawienia się oporności wirusów. Niestety, obecne ceny leków praktycznie przekreślają ich długotrwałe i masowe stosowanie w profilaktyce grypy, co wymagałoby podawania przez okres kilku tygodni a nawet kilku miesięcy. Podczas stosowania leków pojawiają się również objawy niepożądane. Najczęstszym działaniem niepożądanym oseltamiwiru (TAMIFLU) w dawkach zapobiegających zachorowaniu były nudności i wymioty. W jednym z badań część osób musiała przerwać przyjmowanie leku z powodu objawów ze strony przewodu pokarmowego. Zanamiwir (RELENZA) ze względu na postać leku (aerozol pyłowy) stwarza możliwość wystąpienia skurczów oskrzeli, szczególnie u chorych z astmą i innymi stanami przebiegającymi z nadreaktywnością mięśniówki oskrzeli, ponadto może powodować biegunki, nudności i wymioty. Dużą niedogodnością jest również fakt, że leku nie wolno podawać dzieciom do 12 roku życia oraz nie ma dokładnych wskazań dotyczących stosowania leku u osób starszych, a przecież są to dwie grupy populacji najbardziej narażone na zakażenie i powikłania pogrypowe. Nie ma też pewności, w jakim momencie należy sięgnąć po lek, gdyż inne zakażenia wirusowe mogą również dawać podobne objawy do grypy. Wątpliwości te może jedynie rozstrzygnąć wprowadzenie testów wykrywających zakażenie grypą. Niestety, na obecnym etapie, stosowane w tym celu wymazy z gardła służą jedynie do wykrywania infekcji wirusem typu A, a prowadzą takie badania tylko nieliczne laboratoria. Pojawia się zatem ryzyko, że leki te, podobnie jak antybiotyki, będą nadużywane. Niepokój może również budzić oporność wirusa grypy, zaobserwowana w warunkach laboratoryjnych u nielicznych spośród leczonych osób. Mogłaby ona wpłynąć na właściwości antygenowe wirusów grypy. Szczególnie groźna wydaje się możliwość pojawienia się mutacji polegających na zmianach budowy hemaglutyniny, białka, które ma największe znaczenie dla właściwości immunologicznych wirusa grypy. Z drugiej strony niektórzy naukowcy twierdzą, że szczepy lekooporne mogą być mniej groźne niż dzikie wirusy, ponieważ zmianie ulegałaby prawdopodobnie konformacja centrum aktywnego, co utrudniałoby niezbędne do replikacji wirusa działanie enzymu. Jak na razie, w stosunku do nowych leków istnieje jeszcze wiele znaków zapytania, wymagających przed ich szerszym zastosowaniem, odpowiedzi potwierdzonych gruntownymi badaniami. W kontekście wysokiej ceny oraz możliwości powodowania przez inhibitory neuraminidazy potencjalnie niebezpiecznych zmian właściwości antygenowych wirusa nasuwa się pytanie, czy leki te nie powinny zostać zarezerwowane do zwalczania epidemii wynikłych z ewentualnego braku zgodności szczepionek z krążącymi aktualnie w środowisku wirusami grypy lub ewentualnie do zwalczania pandemii.

Omawiając nowe sposoby zapobiegania grypie warto wspomnieć o bardzo zaawansowanych pracach nad nową szczepionką o nazwie FLUMIST. Ma ona zwiastować nadejście nowej generacji szczepionek przeciwgrypowych, zawierających żywe, osłabione wirusy, co spowoduje prawdopodobnie pełniejszą reakcję odpornościową ustroju. Aby naśladować naturalne wrota zakażenia grypy, preparat będzie podawany donosowo w postaci aerozolu. Badania przeprowadzone w USA dowiodły, że szczepionki z żywych, osłabionych wirusów mogą być przydatne w zapobieganiu epidemii grypy wywołanej takimi szczepami, przed którymi nie zabezpieczają szczepionki standardowe komponowane na podstawie prognoz.

Inny nowy, eksperymentalny preparat wprowadzili belgijscy naukowcy z Uniwersytetu Ghent. Przeprowadzone w dzieciństwie, jednorazowe szczepienie tym preparatem powinno dać odporność przeciwko grypie na całe życie. Na razie preparat z powodzeniem został wypróbowany na zmienionych genetycznie myszach, wyposażonych w podobny do ludzkiego układ odpornościowy. Mechanizm jego działania opiera się na wykryciu białka oznaczonego symbolem M2, występującego we wszystkich odmianach wirusa grypy. Wystarczy wprowadzić je do krwiobiegu i wywołać trwałą reakcję odpornościową. Preparat posiada również tę zaletę, że jest podawany w postaci kropli do nosa, co ma szczególne znaczenie podczas szczepienia dzieci.

Peramiwir jest najnowszym preparatem z grupy inhibitorów neuraminidazy, będącym pochodną cyklopentanu. Jest w fazie badań, przygotowywany do podawania drogą dożylną – a więc pacjentom w najcięższym stanie klinicznym.