Szczepienia przeciwko grypie w ciąży a ochrona niemowlęcia - szczepić czy nie?

Grypa jest jedną z głównych przyczyn chorobowości i śmiertelności na całym świecie, choć liczba zgonów spowodowanych przez tę chorobę zależy od wirulencji szczepów epidemicznych i wrażliwości populacji (wcześniejszych ekspozycji na podobne szczepy). Kobiety ciężarne i małe dzieci należą do grupy podwyższonego ryzyka zachorowalności i śmiertelności z powodu grypy. Infekcje wywołane przez wirus pandemiczny A(H1N1) w 2009 roku były odpowiedzialne za ponad 18 tysięcy zgonów, z czego 4-13% dotyczyło ciężarnych. Na całym świecie zaleca się obecnie szczepienie kobiet w ciąży przed sezonem zachorowań na grypę. Uważa się, że szczepienie to jest bezpieczne dla ciężarnych i nie wpływa negatywnie na rozwój płodu, zmniejsza natomiast częstość i ciężkość przebiegu grypy epidemicznej i pandemicznej oraz jest efektywne kosztowo. Mimo to, stopień wszczepienia populacji kobiet ciężarnych jest bardzo niski. Jak zmienić tę sytuację? Czy warto szczepić kobiety w ciąży przeciwko grypie?

Kobiety ciężarne i małe dzieci jako grupa wysokiego ryzyka

Ryzyko związane z zakażeniem wirusem grypy w czasie ciąży

W okresie zachorowań na grypę epidemiczną i pandemiczną ciąża znacznie zwiększa ryzyko rozwoju powikłań związanych z zachorowaniem skądinąd zdrowych kobiet. Na przykład w czasie pandemii grypy A (H1N1)  ryzyko hospitalizacji z powodu grypy w grupie ciężarnych wynosiło 32% w porównaniu z 8% ryzyka w populacji ogólnej. Aż 9% z hospitalizowanych ciężarnych wymagało przyjęcia na oddział intensywnej terapii. Jak już wspomniano, w tej grupie chorych ryzyko rozwoju powikłań jest znacznie wyższe niż w populacji ogólnej i aż 20% ciężarnych rozwinęło zapalenie płuc. W pierwszych 2 miesiącach pandemii 6 z 34 ciężarnych zmarło z powodu powikłanego zapalenia płuc prowadzącego do ARDS. Zgony ciężarnych stanowiły 13% wszystkich zgonów spowodowanych przez  wirusa A (H1N1) w pierwszych miesiącach pandemii. Wszystkie kobiety były wcześniej zdrowe i nie miały objawów niedoboru odporności. W większości przypadków ciężkiego przebiegu choroby, leki przeciwwirusowe podano później niż po 48 godzinach od wystąpienia pierwszych objawów.

Inne badania wykazały, że w czasie pandemii z 2009 roku kobiety w ciąży miały 7,2-krotnie wyższe ryzyko hospitalizacji i 4,32-krotnie wyższe ryzyko przyjęcia do oddziału intensywnej terapii niż kobiety z populacji ogólnej. To samo badanie wykazało, że choć ciężki przebieg choroby występował we wszystkich okresach ciąży, najwięcej pacjentek przyjętych do oddziałów ratunkowych było w trzecim trymestrze (55%). Ciężki przebieg choroby u noworodków (przyjęcie do oddziału intensywnej opieki neonatologicznej lub zgon noworodka) obserwowano u 83% kobiet z ciężkim przebiegiem grypy i 13% kobiet z umiarkowanymi objawami choroby.

Podobnie w czasie wcześniejszych epidemii grypy (w latach 1918/1919 oraz 1957/1958) odsetek zgonów był wyższy w grupie kobiet ciężarnych w porównaniu z populacją ogólną. W tym czasie obserwowano także zwiększone ryzyko rozwoju zapalenia płuc w 50% prowadzące do zgonu oraz wysoki odsetek strat ciąż.

Kilka badań wykazało, że ciężarne cierpiące na grypę sezonową mają wysokie ryzyko rozwoju powikłań w porównaniu z populacją kobiet niebędących w ciąży. Neuzil i wsp. przeprowadzili retrospektywne badanie kohortowe w Tennessee obejmujące obserwacją okres 19 lat. Wykazali oni, że ciężarne były znacznie częściej przyjmowane do szpitala z powodu zdarzeń sercowo-płucnych w okresie zachorowań na grypę w porównaniu z kobietami nieciężarnymi. Ryzyko zależało od wieku ciąży, przy czym wynosiło ono (OR) 1,06 w pierwszych siedmiu tygodniach, 2,5 w 21-26 tygodniu i aż 4,7 między 37 a 42 tygodniem. Ryzyko hospitalizacji w czasie ciąży w porównaniu z ryzykiem sprzed ciąży wynosiło w innym badaniu 1,7 w pierwszym trymestrze, 2,1 w drugim i aż 5,1 w trzecim trymestrze. Zespół pod kierunkiem Schranzera wykazał, że zdrowe ciężarne mają 18-krotnie wyższe ryzyko hospitalizacji w porównaniu z grupą kobiet niebędących w ciąży. Natomiast ciężarne cierpiące na choroby współistniejące (cukrzyca rozpoznana przed ciążą, choroby płuc, serca, nerek czy anemia) miały jeszcze większe ryzyko rozwoju powikłanej, ciężkiej grypy.

Co więcej, w czasie pandemii w 2009 zaobserwowano, że ciężarne otrzymują leczenie znacznie później, ponieważ pracownicy służby zdrowia niechętnie stosują leki przeciwretrowirusowe u kobiet w ciąży (przed laboratoryjnym potwierdzeniem diagnozy), a same ciężarne również wzbraniają się przed przyjmowaniem tych leków, nawet jeśli zostały one zalecone i przepisane przez lekarza. 

Patofizjologia

Zwiększona podatność ciężarnych na rozwój powikłań po zakażeniu wirusem grypy związana jest z fizjologicznymi zmianami zachodzącymi w czasie ciąży, które są najsilniej wyrażone w trzecim trymestrze ciąży. Są to m.in. zmiany zachodzące w układzie odpornościowym, zwiększony rzut serca i zużycie tlenu, zwiększona pojemność płuc i objętość oddechowa. Zmiany w obrębie układu odpornościowego obejmują przede wszystkim ograniczenie aktywności odpowiedzi komórkowej, ponieważ odpowiedź humoralna pozostaje niezmieniona. Zmianom podlega przede wszystkim aktywność limfocytów T regulatorowych. Dochodzi również do selektywnej supresji limfocytów Th1, co z jednej strony chroni płód przed aktywnością komórek cytotoksycznych matki a z drugiej - upośledza zdolność organizmu matki do walki z patogenami wewnątrzkomórkowymi. Ciężarne zapadają na grypę sezonową z podobną częstością co osoby z populacji ogólnej, jednak ze względu na opisane wyżej zmiany w fizjologii ich organizmów narażone są one na znacznie wyższe ryzyko rozwoju powikłań związanych z grypą. Co ważne i warte odnotowania, zmiany fizjologiczne w organizmie ciężarnej nie prowadzą do upośledzenia odpowiedzi na podawane w tym czasie szczepienia.

Ryzyko związane z zakażeniem wirusem grypy dla płodu

Wpływ zakażenia wirusem grypy na płód nie jest jasny. W czasie zakażenia wirusem grypy rzadko obserwuje się obecność wirusa we krwi, zatem transmisja zakażenia przez łożysko jest również rzadko obserwowana.

Jednakże zakażenie wirusem grypy w czasie ciąży powoduje zwiększenie ryzyka spontanicznego poronienia, urodzenia martwego płodu lub porodu przedwczesnego. Niedawno przeprowadzone badanie autorstwa Pierce i wsp. wykazało, że w czasie pandemii w 2009 roku zwiększył się odsetek niekorzystnych zdarzeń położniczych w grupie zakażonych kobiet (zwiększył się odsetek porodów martwych i porodów przedwczesnych). Kobiety, które urodziły przed czasem były w większości przypadków w trzecim trymestrze ciąży, częściej były przyjmowane do oddzialu intensywnej opieki i znacznie częściej rozwijały grypowe zapalenie płuc. Infekcje dróg oddechowych, a szczególnie zapalenie płuc, były związane z niską masą urodzeniową dziecka i zwiększonym ryzykiem przedwczesnego porodu.

W literaturze można znaleźć niespójne dane dotyczące wpływu zachorowania na grypę w czasie ciąży a ryzykiem rozwoju wad wrodzonych, takich jak rozszczep wargi, defekty cewy nerwowej czy wady układu sercowo-naczyniowego.Wydaje się jednak, że bezpośredni teratogenny wpływ wirusa grypy na płód jest mało prawdopodobny, a obserwowany wzrost częstości występowania wad wrodzonych wynika z działania czynników pośrednich, takich jak gorączka (która może prowadzić do rozwoju wad cewy nerwowej w pierwszym trymestrze czy później, do powstania drgawek u noworodków). Badanie przeprowadzone przez Acs i wsp. dowiodło, że ryzyko rozwoju wad wrodzonych można ograniczyć stosując leki przeciwgorączkowe. Niedawno przeprowadzone badania wykazały, że szczepienie przeciwko grypie wykonane w czasie ciąży zmniejsza ryzyko porodu przedwczesnego i urodzenia dziecka o małej masie urodzeniowej w stosunku do wieku ciążowego.

Ryzyko związane z zakażeniem wirusem grypy u małych dzieci

W grupie pacjentów pediatrycznych, niemowlęta i najmłodsze dzieci mają najwyższą częstość zachorowań na grypę oraz hospitalizacji z powodu tej choroby. Prawdopodobnie wynika to z braku dojrzałości układu odpornościowego, braku wcześniejszej ekspozycji na wirus i immunizacji oraz właściwości układu krążenia i oddechowego predysponujących do cięższego przebiegu choroby.

Poehling i wsp. stwierdzili, że roczna częstość hospitalizacji z powodu grypy w grupie dzieci w wieku 0-59 miesięcy wynosi 0,9 na 1000 osób. Natomiast w grupie dzieci młodszych, od 0 do 5 miesięcy, częstość hospitalizacji wynosiła aż 4,5 przypadków na 1000 osób. Dzieci z chorobami współistniejącymi, takimi jak astma czy wrodzona wada serca, mają 2-6 krotnie wyższe ryzyko hospitalizacji z powodu grypy w porównaniu do dzieci zdrowych w tym samym wieku. Szczególnym czynnikiem ryzyka jest choroba płuc związana z wcześniactwem.

Niemowlęta mają również stosunkowo wysokie ryzyko zgonu z powodu grypy. Nawet zdrowe dzieci często rozwijają ciężkie pneumokokowe zapalenia płuc po przebyciu infekcji wirusem grypy. W latach 2003-2004 w Stanach Zjednoczonych zarejestrowano 153 przypadki zgonów dzieci z powodu laboratoryjnie potwierdzonego zakażenia wirusem grypy. Średnia wieku wynosiła 3 lata. Największy odsetek zgonów zaobserwowano w grupie dzieci poniżej 6 miesiąca życia (0,88 na 100 tysięcy dzieci), a tylko jedna trzecia zgonów dotyczyła dzieci z dodatkowymi czynnikami ryzyka. Pozostałe były wcześniej zupełnie zdrowe. Powikłania kliniczne związane z dużym ryzykiem zgonu to m.in. zapalenie płuc, zapalenie krtani i oskrzeli oraz encefalopatia. Ze względu na związek zakażenia wirusem grypy z objawami gorączki oraz zapaleniem ucha środkowego i bakteryjnym zapaleniem płuc, grypa odpowiada za 10-30% wzrost przepisywania antybiotyków u dzieci w okresie epidemicznym. Zatem młody wiek jest jednym z najważniejszych czynników ryzyka śmiertelności z powodu grypy.

Szczepienie przeciwko grypie w okresie ciąży

Bezpieczeństwo szczepienia kobiet w ciąży przeciwko grypie

Sezonowe szczepionki przeciwko grypie były stosowane u milionów ciężarnych przez wiele lat i nie zaobserwowano, by powodowały one jakąkolwiek szkodę dla przyszłej matki czy dziecka. Wiele badań klinicznych dowiodło, że inaktywowane szczepionki przeciwko grypie cechuje bardzo dobry profil bezpieczeństwa. Jednym z takich badań jest retrospektywne badanie przeprowadzone przez Munoz i wsp. w okresie pięciu sezonów epidemicznych. Porównano wyniki położnicze 225 ciężarnych szczepionych przeciwko grypie z 826 zdrowymi, nieszczepionymi ciężarnymi (grupa kontrolna dobrana pod względem wieku ciężarnej, miesiąca urodzenia dziecka oraz typu ubezpieczenia zdrowotnego). Nie zaobserwowano żadnych zdarzeń niepożądanych w okresie 42 od szczepienia. Ponadto, grupy badane nie różniły się pod względem częstości wykonywania cięć cesarskich, porodów przedwczesnych ani stanu niemowlęcia do 6 miesiąca życia. Inne badania przniosły podobne rezultaty potwierdzające bezpieczeństwo preparatów szczepionkowych przeciwko grypie stosowanych w populacji kobiet ciężarnych.

W okresie pandemii grypy A (H1N1) w 2009 szczepionki zawierające adjuwanty - skwalen lub MF59 - również były zalecane kobietom w ciąży. Dane pochodzące z tego okresu potwierdzają dotychczasowe obserwacje (nie zarejestrowano żadnych poważnych działań niepożądanych dla matki i płodu).

Szczepienie ciężarnych w celu ochrony noworodka poprzez przekazanie przeciwciał matczynych

Dostępne obecnie szczepionki inaktywowane przeciwko grypie nie są zarejestrowane do stosowania u niemowląt poniżej 6 miesiąca życia, ponieważ w tym okresie życia są one mało immunogenne i mają niską skuteczność nawet u dzieci w wieku 6-36 miesięcy. Ochrona najmłodszych dzieci przed wirusem grypy polega na stosowaniu tzw. strategii kokonu polegającej na szczepieniu członków rodziny i innych osób kontaktujących się z dzieckiem w celu obniżenia ryzyka transmisji zakażenia. Na szczęście, niemowlęta i noworodki mogą być również chronione dzięki przeciwciałom matczynym przekazanym w sposób bierny w czasie ciąży i karmienia. Od dawna wiadomo, że przeciwciała klasy IgG mają zdolność przechodzenia przez łożysko na drodze aktywnego transportu od matki do krążenia płodu. Co więcej, przeciwciała klasy IgA mogą być również przekazane dziecku w mleku matki. Dzięki temu, poziom przeciwciał u urodzonego o czasie noworodka jest wyższy niż u matki. Niestety zasada ta nie ma zastosowania w przypadku dzieci urodzonych przedwcześnie, ponieważ transport przeciwciał przez łożysko najaktywniej zachodzi w trzecim trymestrze.

Transportowane w sposób pasywny przeciwciała matczyne chronią dziecko przez pierwsze miesiące życia. Poziom i czas trwania ochrony zależą od kilku czynników - poziomu przeciwciał u matki i skuteczności transportu przez łożysko. Czas trwania odporności biernej trwa przeciętnie do 6 miesięcy.

Badania wykazały, że noworodki urodzone przez matki uodpornione przeciwko grypie, które miały wysoki poziom przeciwciał, miały wysoki poziom przeciwciał przeciwko grypie w krążeniu. Wprawdzie nie skutkowało to zmniejszeniem częstości zachorowań, ale dzieci z tej grupy chorowały później i choroba miała u nich mniejsze nasilenie.

Skuteczność szczepienia przeciwko grypie u kobiet w ciąży

Niewątpliwą zaletą szczepienia ciężarnych przeciwko grypie jest ochrona samych kobiet przed zwiększonym ryzykiem rozwoju powikłań pogrypowych z jednoczesną ochroną noworodka w czasie ciąży i po porodzie. Skuteczność szczepień przeciwko grypie u matek i noworodków była badana w czasie wielu badań klinicznych. Okazało się, że szczepienia te skutecznie zwiększają poziom przeciwciał przeciwko wirusowi grypy w krwi pępowinowej niemowląt urodzonych przez zaszczepione matki w porównaniu z niemowlętami urodzonymi przez matki niezaszczepione. Randomizowane badanie kliniczne przeprowadzone w Bangladeszu wykazało, że szczepienie kobiet w III trymestrze ciąży zmniejsza ryzyko rozwoju objawowej infekcji grypą w pierwszych 6 miesiącach życia niemowlęcia o 63%. Co więcej, noworodki hospitalizowane, których matki były zaszczepione na grypę w ciąży, o ok. 50% rzadziej cierpiały na laboratoryjnie potwierdzoną grypę w pierwszym sezonie epidemicznym grypy od urodzenia.

Zalecenia dotyczące szczepienia przeciwko grypie w ciąży

Od ponad 10 lat w Kanadzie i Stanach Zjednoczonych zaleca się szczepienie kobiet ciężarnych w II i III trymestrze przeciwko grypie sezonowej przy pomocy inaktywowanych szczepionek. W 2004 roku rozszerzono te zalecenia na cały okres ciąży kobiet z grup wysokiego ryzyka jak i kobiet całkowicie zdrowych. Już od 2005 roku WHO zaleca szczepienie przeciwko grypie u wszystkich kobiet ciężarnych. Natomiast w Europie, przed pandemią H1N1/2009, większość krajów nie zalecała szczepienia ciężarnych  bez ciężkich chorób współistniejących. Czasy się jednak zmieniają. Liczba krajów zalecających lub rozważających wprowadzenie rutynowych szczepień przeciwko grypie w ciąży zwiększa się.

Stopień akceptowalności szczepień przeciwko grypie w okresie ciąży - od matek do lekarzy i z powrotem

Pomimo oficjalnych zaleceń dotyczących szczepienia ciężarnych, odsetek wyszczepionych jest bardzo niski (2-20%). Możliwym wyjaśnieniem tego zjawiska jest brak edukacji matek oraz "ogólne wrażenie", że grypa nie jest poważną chorobą. Innym, równie ważnym powodem, może być fakt, że pracownicy służby zdrowia po prostu nie proponują tego szczepienia ciężarnym. Znaczną poprawę wyszczepialności w grupie kobiet w ciąży zaoserwowano w sezonie 2009/2010 (pomiędzy 25 a 75%). Skok ten można wyjaśnić zwiększonym lękiem przed potencjalnymi powikłaniami pogrypowymi wywołanym przez media. Dane z tego okresu wskazują, że większość kobiet miała świadomość, że szczepienie przeciwko grypie w ciąży jest zalecane, ale tylko pewna część ciężarnych otrzymała szczepionkę. Znacznie częściej szczepieniom poddawały się kobiety w ostatnich tygodniach ciąży, wierzące w skuteczność szczepionki, odwiedzające strony internetowe prowadzone przez organizacje rządowe. Rzadziej natomiast szczepiły się kobiety odwiedzające publiczne strony internetowe. Najważniejszym czynnikiem ograniczającym liczbę szczepień był w tym okresie brak wiary w skuteczność szczepionki. Innym czynnikiem były wątpliwości dotyczące stosowania nowych szczepionek pojawiających się w czasie pandemii oraz obawy przed stosowaniem szczepionek udostępnionych bez odpowiednich badań bezpieczeństwa preparatu.

Innymi barierami związanymi ze szczepieniem był brak wiedzy na temat potencjalnych powikłań grypy u kobiet ciężarnych, brak informacji na temat zaleceń dotyczących szczepienia, wiara w to, że szczepionka może wywołać grypę lub objawy grypopodobne oraz twierdzenie, że dana kobieta już jest uodporniona na grypę. Równie często wspominane są obawy dotyczące bezpieczeństwa dziecka i matki. Dużym problemem były też utrudnienia powodowane przez służbę zdrowia - szczepionki nie były omawiane ani oferowane przez pracowników służby zdrowia, nie były dostępne w gabinecie lekarza położnika ani w innej znanej lokalizacji, a ponadto koszty szczepienia nie były pokrywane przez ubezpieczyciela. Podsumowując, najważniejszym czynnikiem, który mógłby zwiększyć odsetek zaszczepionych kobiet jest informowanie ciężarnych o tym, że szczepienie przeciwko grypie jest zalecane w ciąży.

Niestety niektóre badania wykazały, że pracownicy służby zdrowia równie często kierują się przesądami i nieprawidłowymi przesłankami, co prowadzi do obniżenia odsetka zaszczepionych kobiet. Badanie przeprowadzone przez Tong i wsp. wykazało, że 40% pracowników zajmujących się opieką nad ciężarną nie wiedziało, że kobiety w ciąży mają większe ryzyko rozwoju powikłań po grypie. Co więcej, tylko 65% z nich miało świadomość, że szczepienie przeciwko grypie jest zalecane w ciąży. Podobny wpływ może mieć poziom wyszczepienia w populacji samych pracowników służby zdrowia - w wielu ośrodkach zaszczepionych jest mniej niż połowa pracowników.  Inne badanie, przeprowadzone przez Panda i wsp., wykazało, że większość lekarzy położników twierdzi iż omawiało sprawę szczepienia ze swoimi pacjentami podczas gdy tylko 28% ich pacjentek przypomina sobie taką rozmowę. Co więcej, tylko połowa badanych położników umożliwia swoim pacjentkom zaszczepienie się w gabinecie. Wielu z nich odsyła pacjentki do innych ośrodków (aptek, innych przychodni lub innych lekarzy) co prowadzi do zmniejszenia odsetka zaszczepionych - albo ze względu na trudności z uzyskaniem dostępu do szczepienia albo z powodu obaw innych pracowników służby zdrowia związanych ze szczepieniem ciężarnych. Wielu badaczy podkreśla, że za niski odsetek zaszczepionych ciężarnych odpowiada m.in. problem omawiania, zalecania i przeprowadzania szczepienia przez pracowników służby zdrowia. Położnicy tłumaczą, że nie sami nie podają szczepionki ze względu na niewielką liczbę dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności, obaw dotyczących kwestii prawnych oraz z powodu przekonania, że ciężarne nie będą chciały być zaszczepione. Do rzadziej wymienianych problemów zaliczały się trudności z zakupem szczepionki, planowaniem, przewidywaniem ilości potrzebnej w gabinecie oraz kwestii dotyczących prawidłowego przechowywania preparatu.

Którą drogą iść dalej?

Próbuje się wprowadzać różne mechanizmy zwiększające dostępność szczepień i poziom akceptacji szczepień przez ciężarne i pracowników służby zdrowia. Są to m.in. kampanie informacyjne oraz refundacja szczepionki. Przeprowadzono kilka badań służących ocenie skuteczności kampanii informacyjnych złożonych z programów edukacji lekarzy oraz ekspozycji plakatów reklamujących szczepionki przeciwko grypie w ośrodkach opieki prenatalnej. Okazało się, że takie programy zwiększają odsetek zaszczepionych oraz zwiększają świadomość lekarzy dotyczącą zaleceń szczepienia przeciwko grypie w ciąży. Innymi ważnymi źródłami informacji o potrzebie szczepienia przeciwko grypie są telewizja, radio, gazety codzienne i internet (zarówno strony publiczne jak i rządowe).

Wydaje się zatem, że zwiększanie stopnia akceptowalności szczepień oraz edukacja pracowników służby zdrowią są kluczowe dla zwiększenia odsetka zaszczepionych kobiet w ciąży. Bez zaangażowania lekarzy i personelu medycznego zachęcającego do wykonania szczepienia poprawa sytuacji nie będzie możliwa. W wielu krajach położnicy pracują jako "lekarze pierwszego kontaktu kobiet ciężarnych", i z tego powodu powinni oni nie tylko prowadzić ciążę, ale również promować interwencje profilaktyczne edukacyjne, w tym m.in. te dotyczące szczepienia kobiet ciężarnych przeciwko grypie. Wagę problemu podkreślają wyniki badań wskazujących, że 84% ciężarnych potwierdza, że informacji na temat grypy epidemicznej czy pandemicznej szukałyby one właśnie u lekarza położnika.

Podsumowanie

Pomimo, że szczepienie przeciwko grypie sezonowej jest szczepieniem zalecanym kobietom w ciąży, w większości krajów odsetek wyszczepionych ciężarnych jest bardzo niski.Interwencje edukacyjne, których celem są lekarze i pracownicy służby zdrowia opiekujący się ciężarnymi są jedną z najlepszych metod ochrony ciężarnych i noworodków przed śmiertelnością i chorobowością związaną z zakażeniem wirusem grypy.

 Źródło:
Geraldine Blanchard-Rohner, Claire-Anne Siegrist: "Vaccination during pregnancy to protect infants against influenza: Why and why   not?";  Vaccine 29 (2011) 7542-7550
Opracowanie: redakcja esculap.pl