Porady zdrowotne: Depresja - farmakoterapia, aktualny stan wiedzy 2012 r.

Farmakoterapia depresji

Klasyfikacja ATC

N 06 A – Leki przeciwdepresyjne
N 06 AA – Nieselektywne inhibitory wychwytu zwrotnego monoaminy
N 06 AB – Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny
N 06 AF – Nieselektywne inhibitory MAO
N 06 AG – Inhibitory MAO A
N 06 AX – Inne

Depresja – poważny problem zdrowia publicznego

Z danych przedstawionych przez Światową Organizację Zdrowia wynika, że depresja stanowi czwarty najpoważniejszy problem zdrowotny na świecie, a w roku 2020 będzie drugim najpoważniejszym problemem zdrowotnym, zaraz po chorobach układu krążenia.

A jak sytuacja zapadalności na depresję wygląda w Polsce?

Na pewno jest to bardzo poważny problem, który dotyka dużą liczbę osób, zarówno w młodym jak i starszym wieku. Jedno z ogólnopolskich badań przeprowadzonych w naszym kraju w 2000 r. wskazuje, że wśród pacjentów zgłaszających się do lekarzy rodzinnych, 20,5% osób cierpi na zaburzenia depresyjne (1).

W badaniu, w którym wzięło udział 155 lekarzy rodzinnych oraz 43 psychiatrów, wzięto pod uwagę dane dotyczące 3027 chorych. Główną przyczynę wizyty u lekarza rodzinnego pacjentów z podejrzeniem depresji stanowiły przewlekłe choroby somatyczne (44%). Najczęściej notowanymi chorobami somatycznymi były: nadciśnienie tętnicze, choroba niedokrwienna serca oraz zaburzenia hormonalne. Większość pacjentów (94,6%) z podejrzeniem depresji zgłaszała różnorodne dolegliwości o charakterze zarówno somatycznym jak i psychologicznym. Wśród zgłaszanych objawów somatycznych dominowały problemy ze snem (53%), przewlekłe dolegliwości bólowe (50,2%), zaburzenia apetytu (39%), suchość w ustach (38%), utrata masy ciała (22%) lub tycie (16%). Spośród dolegliwości o charakterze psychologicznym/emocjonalnym najczęściej zgłaszany był smutek, poczucie zmęczenia, lęk, poranne złe samopoczucie, utrata zdolności do przeżywania radości, niechęć do życia, unikanie kontaktów z innymi ludźmi oraz ograniczenie aktywności.

Podsumowując, badanie potwierdziło znaczne rozpowszechnienie zaburzeń depresyjnych (ok.20,5%), wśród pacjentów zgłaszających się do lekarzy rodzinnych w Polsce, a tym samym potwierdziło, że jest to istotny problem w podstawowej opiece zdrowotnej.

W badaniu pokazano także, że odpowiednio przygotowany lekarz rodzinny może skutecznie diagnozować pacjentów z zaburzeniami depresyjnymi i leczyć ponad połowę z nich (52%). Dlatego należy pamiętać, aby niepokojące objawy wymienione powyżej, zgłaszać w pierwszej kolejności lekarzowi rodzinnemu, a ten, w zależności od ich nasilenia może podjąć leczenie lub też skierować pacjenta do specjalisty.

Niska zgłaszalność chorych z grupy wysokiego ryzyka depresji, co zostało także stwierdzone w badaniu, może świadczyć o tym, że pacjent obawia się stygmatyzacji. Aby zmniejszyć taką obawę od wielu lat w Polsce prowadzone są programy o charakterze edukacyjnym, a także kampanie społeczne, skierowane zarówno do lekarzy pierwszego kontaktu jak i całego społeczeństwa.

Od 2004 roku, w dniu 23 lutego, obchodzony jest Ogólnopolski Dzień Walki z Depresją. W 2006 roku Fundacja Itaka rozpoczęła prowadzenie serwisu internetowego programu „Depresja jest chorobą. Angażuje się również w tworzenie kampanii społecznych min. „Lecz depresję” oraz kampanię „żyć nie umierać”, której celem było zwrócenie uwagi na problem samobójstwa jako najpoważniejszej konsekwencji nieleczonej depresji. Pod adresem www.leczdepresję.pl działa także antydepresyjny telefon zaufania.

Od 2007 roku prowadzona jest także kampania „Forum Przeciw Depresji (www.formumprzeciwdepresji.pl) mająca na celu poszerzenie wiedzy na temat depresji i uświadomienie społeczeństwu, że depresja stanowi jeden z najpoważniejszych problemów zdrowotnych na świecie.

W dniu 23 lutego obchodzimy, już po raz ósmy, Europejski Dzień Walki z Depresją, który w tym roku odbywa się pod hasłem „Wyleczysz, gdy leczysz”.

Organizatorem akcji jest Europejskie Stowarzyszenie na Rzecz Walki z Depresją (EDA). Członkami tego stowarzyszenia są organizacje, pacjenci, naukowcy oraz profesjonaliści ochrony zdrowia z 17 krajów Europy. Reprezentantem Polski w szeregach EDA jest Stowarzyszenie Aktywnie Przeciwko Depresji (www.depresja.org), które dołączyło do tej międzynarodowej organizacji w kwietniu 2010 roku.

Więcej o działalności EDA oraz o wydarzeniach organizowanych w poszczególnych krajach znajdą Państwo na stronie internetowej: www.edaweb.eu

Opracowano na podstawie:
1.      Dane WHO dotyczące depresji – www.who.org
2.      Badanie rozpowszechnienia zaburzeń depresyjnych wśród pacjentów zgłaszających się do lekarzy rodzinnych, Marcin Wojnar, Wiktor Dróżdż, Aleksander Araszkiewicz, Bożydar Latkowski, Dorota Nawacka-Pawlaczyk, Roman Urbański, Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 2002, tom 2, nr 3, wydawnictwo Via Medica
3.      Europejskie Stowarzyszenie na Rzecz Walki z Depresją www.edaweb.eu

Definicja depresji

Słowo „depresja” jest wieloznaczne, w języku codziennym zwykle oznacza utrzymujące się krótko, przemijające złe samopoczucie, „chandrę”, poczucie zmęczenia i zniechęcenia, niezależnie od przyczyn tego stanu. W psychiatrii terminem tym określa się szczególnego rodzaju zaburzenia nastroju i emocji będące źródłem cierpienia, zaburzające funkcjonowanie, utrzymujące się przez dłuższy okres czasu, często bez uchwytnych przyczyn. A więc takie, które można uznać za zjawisko chorobowe i wymagające pomocy lekarskiej lub psychologicznej. Granica między „normalnym” przygnębieniem a depresją jako stanem chorobowym często nie jest ostra, co nie oznacza zupełnej bezradności diagnostycznej.

Na obecność zaburzeń depresyjnych mogą wskazywać następujące objawy i cechy osoby chorej:

Wygląd

· mimika: uboga, wyraz twarzy: smutny lub napięty

· głos: monotonny (bez modulacji), tempo wypowiedzi: spowolnione

· ruchy: spowolniałe, ociężałe

· niepokój ruchowy (częsta zmiana pozycji ciała w czasie siedzenia, manipulowanie palcami rąk)

Zgłaszane skargi

· poczucie stałego zmęczenia, ociężałości

· niechęć do pracy, wykonywania codziennych czynności

· brak satysfakcji z życia („nic nie cieszy”, „nic nie interesuje”), niechęć do życia

· gorsza pamięć, trudności ze skupieniem uwagi przy lekturze, oglądaniu telewizji

· ciągłe martwienie się (o dzień dzisiejszy, o jutro)

· poczucie wewnętrznego napięcia, niepokoju

· stronienie od kolegów, znajomych

· płytki sen, wczesne budzenie się

· złe samopoczucie rano

· brak apetytu, chudnięcie

· zaparcia, wysychanie błon śluzowych jamy ustnej

· bóle głowy, obolałość różnych grup mięśniowych.

Etapy leczenia depresji

Stosowanie leków przeciwdepresyjnych jest skutecznym sposobem leczenia całego spektrum zaburzeń depresyjnych. Epizody depresyjne można też skutecznie leczyć, stosując ukierunkowane formy psychoterapii, takie jak terapia poznawczo-behawioralna lub terapia interpersonalna [2, 3]

W leczeniu farmakologicznym depresji można wyróżnić 3 strategiczne fazy. Pierwsza faza ("ostra") obejmuje okres od rozpoczęcia terapii do uzyskania zadowalającej odpowiedzi. W kolejnych fazach - kontynuacji i leczenia podtrzymującego - interwencje medyczne mają na celu odpowiednio minimalizację ryzyka pogorszenia stanu pacjenta i ryzyka nawrotu choroby. [1] Nowe podejście do leczenia depresji przedkłada remisję nad poprawę kliniczną jako cel ostrej fazy terapii, ponieważ ten pierwszy stan wiąże się z mniejszym ryzykiem nawrotu choroby oraz z lepszym funkcjonowaniem psychospołecznym. Ostra faza leczenia depresji może trwać od kilku tygodni do kilku miesięcy. Zdarzają się również przypadki depresji lekoopornej. Leczenie farmakologiczne zaczyna się od najmniejszej dawki terapeutycznej, a tempo jej zwiększenia do maksymalnej tolerowanej dawki zależy od oczekiwanej odpowiedzi terapeutycznej.[4] Zdania są podzielone co do czasu trwania terapii. Według części ekspertów czas stosowania danego leku przeciwdepresyjnego powinien wynosić nawet 12 tygodni, podczas gdy inni stoją na stanowisku, że u pacjenta, u którego 4-tygodniowe leczenie nie przyniosło spodziewanych efektów, należy rozważyć zmianę leku. Prawdopodobieństwo powodzenia terapii za pomocą leków przeciwdepresyjnych pierwszego wyboru wynosi 50-60% i może upłynąć kilka tygodni do osiągnięcia pełnego efektu terapeutycznego. Objawy niepożądane często wyprzedzają korzyści kliniczne. Lekami z wyboru są : selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (selective serotonin reuptake inhibitors - SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors - SNRI) oraz inhibitor wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy (norepinephrine-dopamine reuptake inhibitor - NDRI) – bupropion ( w USA). Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i inhibitory monoaminooksydazy obecnie rezerwuje się dla pacjentów, którzy nie odnieśli spodziewanych korzyści z przyjmowania nowszych leków.

Mechanizm działania leków przeciwdepresyjnych

Mechanizm działania leków przeciwdepresyjnych opiera się o tzw. wychwyt zwrotny – polegający na ponownym wchłonięciu neuroprzekaźnika znajdującego się w szczelinie synaptycznej przez neuron presynaptyczny. Proces ten odbywa się za pomocą specjalnych białek transportowych, zwanych transporterami neuroprzekaźnika Wychwyt zwrotny pozwala na ponowne wykorzystanie neuroprzekaźnika. W przypadku noradrenaliny 80% ulega wychwytowi zwrotnemu, zaś pozostałe 20% jest rozkładane przez enzymy takie jak: MAO i COMT (katecholo-O-metylotransferaza) – międzykomórkowy enzym zlokalizowany w postsynaptycznej błonie neuronów, uczestniczący w degradacji katecholamin takich jak dopamina, adrenalina lub noradrenalina )lub ulega rozproszeniu. Hamowanie wychwytu zwrotnego poprzez blokowanie transporterów powoduje wzrost stężenia neuroprzekaźnika i silniejsze pobudzenie odpowiednich receptorów Mechanizm hamowania wychwytu zwrotnego wykorzystywany jest w celach leczniczych np. hamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) czy serotoniny i noradrenaliny (SNRI) w leczeniu depresji.

Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny , powodują zwiększenie stężenia neuroprzekaźnika serotoniny (5-hydroksytryotaminy) w przestrzeni międzysynaptycznej poprzez hamowanie jego wychwytu zwrotnego.

Inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI) – jest to grupa leków przeciwdepresyjnych o działaniu zbliżonym do SSRI. Są to inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny, co oznacza iż podnoszą poziom tych neuroprzekaźników w mózgu. Używane są głównie do leczenia depresji, zespołu lęku uogólnionego, fobii społecznej oraz zespołu stresu pourazowego.

Dysfunkcja układu serotoninergicznego w depresji – rola receptora 5-HT1A

Rolę układu serotoninergicznego w patogenezie depresji podkreśla hipoteza serotoninowa, sformułowana w pierwotnej postaci prawie 40 lat temu. Zakłada ona, że objawy depresji wynikają z obniżonego stężenia serotoniny w transmisji synaptycznej w ośrodkowym układzie nerwowym. Jednocześnie wiadomo, że mechanizm działania szeregu leków przeciwdepresyjnych polega na zwiększaniu aktywności układu serotoninergicznego przez zmniejszenie doneuronalnego wychwytu serotoniny lub hamowanie aktywności monoaminooksydazy (MAO, ang. monoamine oxidase), enzymu rozkładającego serotoninę [34, 35, 36, 37, 38, 39].

W depresji, w zakresie układu 5-HT obserwuje się obniżenie aktywności presynaptycznej neuronów 5-HT, zwiększoną wrażliwość ośrodkowych receptorów postsynaptycznych 5-HT2A, spadek wrażliwości receptorów postsynaptycznych 5-HT1A oraz zmiany w wychwycie 5-HT w obrębie synapsy. W myśl zmodyfikowanej hipotezy serotoninowej, w depresji dochodzi do dysregulacji receptorów serotoninowych, polegającej na „up-regulacji” receptorów 5-HT2, i słabszej transmisji serotoninergicznej poprzez receptor postsynaptyczny 5-HT1A, co wynikać ma z osłabienia aktywności części presynaptycznej układu 5-HT1A i obniżonej wrażliwości/liczby samych receptorów 5-HT1A. Sugeruje się jednocześnie, że receptory 5-HT2 powodują zaburzenia transdukcji sygnałów wewnątrzkomórkowych, w związku z czym nawet zwiększenie liczby receptorów 5-HT1A nie umożliwia fizjologicznej odpowiedzi.

Pośród receptorów rodziny 5-HT, receptor 5-HT1A wydaje się najistotniejszy w zrozumieniu biologicznych podstaw depresji. Wrażliwość 5-HT1A zmienia się w trakcie farmakoterapii lekami przeciwdepresyjnymi [40], a w badaniach pacjentów z depresją przeprowadzonych z użyciem agonistów 5-HT1A, wykazano spadek wrażliwości receptora 5-HT1A , co w pewnej mierze może zależeć od stężenia glikokortykoidów. Wiadomo również, że aktywacja serotoninergicza w trakcie farmakoterapii depresji modyfikuje ujemne sprzężenie zwrotne glikokortykoidów na funkcję osi LPPN. zachowania odpowiadające w warunkach modelowych lękowi i depresji [41, 42].

U zdrowych zwierząt, po ekspozycji na stres lub podaniu glikokortykoidów, dochodzi do „down-regulacji” układu serotoninergicznego, obniżenia stężenia serotoniny w mózgu i zmniejszenia liczby receptorów serotoninergicznych 5-HT1A [43,44]. Serotonina, przez układ 5-HT1A, ma również wpływ regulujący czynność osi LPPN, modulując wydzielanie kortykoliberyny (CRH, ang. corticotropin releasing hormone) i hormonu adrenokortykotropowego (ACH, ang. adrenocorticotropic hormone) z przysadki mózgowej [45, 46]. Neurony układu serotoninergicznego znajdujące się w obrębie jąder szwu wysyłają projekcje tworzące połączenia synaptyczne z neuronami zawierającymi CRH w obrębie jądra przykomorowego podwzgórza (PVN, ang. Periventricular nucleus) i mogą tym samym regulować uwalnianie CRH, ACTH oraz glikokortykoidów [47, 48, 49]. Oddziaływanie układu serotoninergicznego na oś LPPN (oś limbiczno-podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowa) ma więc charakter dwukierunkowy, a związek osi LPPN i układu 5-HT1A wydaje się mieć kluczowe znaczenie w zrozumieniu patomechanizmu depresji.

N 06 AA. Nieselektywne inhibitory ponownego wychwytu zwrotnego monoaminy: amitryptylina, amoksapina, dezypramina, dosulepina, doksepina, imipramina, maprotylina, nortryptylina, opipramol, protryptylina, trymipramina.

Amitryptylina. Mechanizm działania przeciwdepresyjnego nie jest wyjaśniony, prawdopodobnie, podobnie, jak innych leków przeciwdepresyjnych , jest związany z wpływem na czynniki troficzne (BDNF) i nasileniem procesów neurogenezy. BDNF jest neurotrofiną, czyli proteiną która wspiera “życie” neuronów. Jeden z jej typów, który nazywany jest czynnikiem troficznym, jest czynnikiem wzrostu, rozwoju, który wpływa na neurony w sposób specyficzny i szczególny. Ten czynnik wzrostu z kolei jest proteiną, która sygnalizuje pewnym komórkom takie kwestie jak konieczność rozwoju, różnicowania, czy też przeżycia. Czynnik ten pomaga komórkom przeżyć, przez powstrzymywanie “programu apopteozy”, czyli uśmiercenia się komórki. Badania nad BDNF pokazały, że jest kluczowym czynnikiem w kształtowaniu się pamięci i w stanach depresji-stresu. Organizm poddany stresowi wydziela kortykosteryd, który obniża poziom BDNF. W momencie gdy stres jest permanentny prowadzi to do atrofii hipokampa (zaniku). W związku z tym, że hipokamp odgrywa kluczową rolę w pamięci długotrwałej LTM (stanowi trwały magazyn śladów pamięciowych, o teoretycznie nieograniczonej pojemności i czasie przechowywania), utrata zdolności do pamiętania i przechowywania danych jest w istocie jedynym istotnym, negatywnym efektem stresu na funkcjonowanie mózgu. Zanik hipokampa jest potwierdzony u osób będących w chronicznej depresji. Jest to efekt wtórny do zasadniczego działania amitryptyliny, tzn. hamowania wychwytu zwrotnego monoamin (serotoniny, katecholamin) i zwiększenia stężenia tych neuroprzekaźników w OUN. Amitryptylina charakteryzuje się także jak inne trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne właściwościami cholino litycznymi i adrenolitycznymi.

Dibenzepina – trójpierścieniowy lek o silnym działaniu przeciwdepresyjnym, słabym cholinolitycznym oraz zrównoważonym wpływie na napęd psychomotoryczny i nastrój. Silnie blokuje wychwyt zwrotny noradrenaliny i serotoniny. Bardzo słabo blokuje receptory muskarynowe.

Wskazania: leczenie zespołów depresyjnych endogennych i egzogennych przebiegających z zahamowaniem psychoruchowym, niepokojem i lękiem.

Doksepina - trójpierścieniowy lek o silnym działaniu przeciwdepresyjnym, działa silnie przeciwlękowo i uspokajająco. W porównaniu z amitryptyliną wywiera słabsze działanie przeciwdepresyjne oraz znacznie słabsze cholino lityczne i α1 – adrenergiczne. Doksepina podana na noc ułatwia zasypianie.

Dosulepina – trójpierścieniowy lek przeciwdepresyjny. W porównaniu z amitryptyliną wykazuje słabsze działanie przeciwdepresyjne, działa silniej przeciwlękowo i uspokajająco, jest mniej toksyczna.

Wskazania: leczenie zespołów depresyjnych o różnej etiologii przebiegających z niepokojem ruchowym i lękiem.

Imipramina - trójpierścieniowy lek przeciwdepresyjny wykazujący pobudzający wpływ na napęd psychomotoryczny. Praktycznie nie wpływa na wychwyt dopaminy. Blokuje także receptory α1 – adrenergiczne, histaminowe H1 i muskarynowe. Działanie lecznicze zależy od leku macierzystego (okres półtrwania 9 – 15 godz.) wykazującego silne działanie przeciwdepresyjne oraz od jej czynnego metabolitu – dezypraminy (okres półtrwania 25 – 50 godz.) wywierającej silnie pobudzający wpływ na napęd psychomotoryczny.

Wskazania: leczenie zespołów depresyjnych przebiegających z zahamowaniem psychomotorycznym, z niskim poziomem lęku. Pomocniczo w pediatrii w leczeniu moczenia nocnego.

Klomipramina – trój pierścieniowy lek przeciwdepresyjny o zrównoważonym wpływie na napęd psychomotoryczny i silnym działaniu uspokajającym i przeciwdepresyjnym. Jest silnym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny, słabym noradrenaliny, z umiarkowaną siłą blokuje receptory α1- adrenergiczne i histaminowe H1, słabo receptory muskarynowe. W porównaniu do amitryptyliny silniej działa pobudzająco na układ serotoninergiczny.

Wskazania: w leczeniu zespołów przeciwdepresyjnych przebiegających zarówno z zahamowaniem, jak i pobudzeniem psychomotorycznym. Jest lekiem pierwszego rzutu w leczeniu zespołów obsesyjno – kompulsywnych. Skuteczna w leczeniu różnych postaci lęku, w leczeniu bólu neuropatycznego, katalepsji związanej z narkolepsją, a także w leczeniu przedwczesnego wytrysku.

Nortryptylina - trójpierścieniowy lek przeciwdepresyjny, metabolit amitryptyliny o silniejszym od niej działaniu zwiększającym napęd psychoruchowy. silniej od amitryptyliny hamuje wychwyt zwrotny noradrenaliny i słabiej blokuje receptory histaminowe i muskarynowe.

Wskazania: stany depresyjne pochodzenia endogennego i egzogennego, przebiegające z objawami zahamowania ruchowego iż niskim poziomem lęku.

Opipramol – trójpierścieniowy lek przeciwdepresyjny, działający znacznie słabiej przeciwdepresyjnie niż amitryptylina, wywiera wyraźny wpływ przeciwlękowy i uspokajający. Podany na noc ułatwia zasypianie. Słabo blokuje wychwyt zwrotny noradrenaliny i dopaminy, blokuje receptory histaminowe. Wykazuje ośrodkowe i obwodowe właściwości antyhistaminowe i cholinolityczne.

Wskazania: leczenie niepokoju, lęku, średnio nasilonych stanów depresyjnych przebiegających z pobudzeniem psychomotorycznym, bezsennością, w berwicach narządowych (zaburzenia sercowo – naczyniowe, dyskineza przewodu pokarmowego), a także w zaburzeniach wegetatywnych okresu przekwitania.

Protryptylina - trójpierścieniowy lek przeciwdepresyjny. W porównaniu z amitryptyliną silniej pobudza napęd psychoruchowy, działa szybciej, słabiej cholinolitycznie. Silnie hamuje wychwyt noradrenaliny, słabiej serotoniny i dopaminy. Blokuje receptory α1 – adrenergiczne i muskarynowe, praktycznie nie wpływa na receptory histaminowe.

Wskazania: stany depresji w przebiegu choroby afektywnej oraz w depresji pochodzenia egzogennego (reaktywnej, starczej, inwolucyjnej) przebiegającej z zahamowaniem psychomotorycznym, bez cech niepokoju i lęku.

Trymipramina - trójpierścieniowy lek przeciwdepresyjny, działa podobnie jak amitryptylina, lecz silniej uspokajająco i przeciwlękowo. Ma silniejsze działanie cholinolityczne.

Wskazania: depresja przebiegająca ze stanami pobudzenia i leku: endogennych i reaktywnych, w depresjach pochodzenia organicznego.

Amoksapina – jest to czteropierścieniowy lek przeciwdepresyjny o działaniu hamującym napęd psychomotoryczny, inhibitor MAO. Hamuje wychwyt zwrotny nor epinefryny i w mniejszym stopniu serotoniny w adrenergicznych zakończeniach nerwowych oraz blokuje odpowiedź receptorów dopaminowych. Silnie blokuje postsynaptyczne receptory dopaminowe D2 , słabo receptory muskarynowe i histaminowe. Jej główny metabolit 8-hydroksyamoksapina ma podobne działanie na wychwyt zwrotny nor epinefryny, a 7-hydroksyamoksapina wykazuje działanie hamujące na receptory dopaminowe.

Wskazania: zespoły depresyjne endogenne przebiegające z lękiem i niepokojem z objawami psychotycznymi.

Maprotylina - czteropierścieniowy lek przeciwdepresyjny o względnie zrównoważonym wpływie na napęd psychomotoryczny, z niewielką przewagą działania uspokajającego. Bardzo silnie hamuje wychwyt zwrotny norepinefryny, minimalnie serotoniny i nie wpływa na wychwyt dopaminy. Dużo słabiej od amitryptyliny blokuje receptory adrenergiczne, histaminowe, i muskarynowe.

Wskazania: leczenie zespołów depresyjnych przebiegających zarówno z niepokojem i lękiem, jak i zahamowaniem psychomotorycznym.

Dezypramina – czynny metabolit imipraminy, w porównaniu z nią działa silniej pobudzająco na napęd psychoruchowy, szybciej ujawnia swoje działanie psychopobudzajace, słabiej działa na nastrój. Wpływa pobudzająco na ośrodkowy układ noradrenergiczny i znacznie słabiej na serotoninergiczny. Słabo blokuje receptory muskarynowe, natomiast praktycznie nie wpływa na receptory adrenergiczne i histaminowe.

Wskazania: zespoły depresyjne przebiegające z zahamowaniem psychomotorycznym bez cech lęku i niepokoju. Czasami stosowana w leczeniu uzależnienia od kokainy w celu zmniejszenia głodu kokainowego, a także w leczeniu bólu neuropatycznego.

N 06 AB. Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI): cytalopram, escytalopram, fluoksetyna, fluwoksamina, paroksetyna, sertralina

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) stanowią obecnie jedną z podstawowych grup leków stosowanych w przypadku zaburzeń depresyjnych. Jak sama nazwa wskazuje, głównym mechanizmem farmakodynamicznym ich działania jest zahamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny ze szczeliny synaptycznej i nasilenie przekaźnictwa serotoninergicznego.
Leki z grupy SSRI stosuje się nie tylko w leczeniu chorych na depresję, ale wykorzystuje się je także w terapii pacjentów cierpiących między innymi na zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne, zaburzenie lękowe napadowe, zespół lęku uogólnionego, zaburzenia odżywiania, w farmakoterapii bólu, czy w leczeniu zespołu jelita drażliwego. Z każdym rokiem wzrasta liczba pacjentów przyjmujących leki z tej grupy, a w konsekwencji tego zwiększa się także ryzyko wystąpienia niekorzystnych interakcji SSRI z innymi równocześnie stosowanymi w politerapii lekami. Leki z tej grupy na ogół nie wykazują działania cholinolitycznego. Nie działają na receptory histaminowe i adrenergiczne.

Korzyści SSRI w stosunku do trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych:

- leczenie za pomocą SSRI zwykle można rozpocząć od razu dawką terapeutyczną i dawka SSRI wymaga rzadszych modyfikacji, dzięki czemu stosowanie tych leków jest łatwiejsze;

- SSRI wywołują mniej objawów ubocznych, takich jak suchość w ustach, niewyraźne widzenie, zaparcie i zawroty głowy; w porównaniu z trójpierścieniowymi lekami mniejszy odsetek osób przyjmujących SSRI rezygnuje z terapii z powodu niemożliwych do zaakceptowania skutków ubocznych;

- wykazano że SSRI i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne cechują się podobną skutecznością w ambulatoryjnym leczeniu chorych na depresję.[1,3, 5]

- ryzyko związane z przedawkowaniem SSRI jest znacznie mniejsze, co ma ogromne znaczenie z perspektywy zdrowia publicznego, gdyż zaburzenia depresyjne są jedną z głównych przyczyn samobójstw na świecie.

Głównymi skutkami ubocznymi utrudniającymi leczenie za pomocą SSRI są objawy ze strony układu pokarmowego i ośrodkowego układu nerwowego, będące skutkiem zahamowania wychwytu zwrotnego serotoniny. Najczęstsze z nich to nudności i biegunka, a także ból głowy, drżenie, nerwowość, bezsenność oraz zaburzenia czynności seksualnych, takie jak zmniejszenie libido lub trudności z osiągnięciem orgazmu. Ostatnio donoszono również o zwiększonym ryzyku upadków i złamań u osób starszych [7,8].

Uważa się, że leki te stanowią niewielkie i nieswoiste zagrożenie dla płodu, podczas gdy nieleczona depresja stwarza większe i znane niebezpieczeństwo zarówno dla matki, jak i dla płodu [9]. Chociaż istnieją doniesienia wiążące wystąpienie zespołu odstawienia SSRI ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia drgawek u noworodków.[10] . Przed rozpoczęciem stosowania leków przeciwdepresyjnych w okresie ciąży warto rozważyć wdrożenie innych interwencji, związanych z mniejszym ryzykiem dla płodu - takich jak terapia poznawczo-behawioralna. Jednym z kontrowersyjnych problemów łączących się ze stosowaniem SSRI jest ryzyko wystąpienia jatrogennej toksyczności behawioralnej. Podobnie jak w przypadku innych LPD, rozpoczęcie terapii za pomocą SSRI może być przyczyną nieprzyjemnego stanu wzmożonej aktywności behawioralnej, który może się objawiać pobudzeniem lub akatyzją (tzn. niepokojem ruchowym albo subiektywnym wrażeniem "wychodzenia ze skóry"). Stan ten może wytłumaczyć doniesienia o nasileniu myśli i zachowań samobójczych wraz z rozpoczęciem leczenia, w szczególności gdy nieprzyjemnemu pobudzeniu ruchowemu towarzyszy nastrój dysforyczny oraz poczucie beznadziejności występujące u chorych z zaburzeniami depresyjnymi o znacznym nasileniu. Indukcja manii lub mieszanego stanu dysforycznego mogącego być przyczyną podjęcia próby samobójczej zdarza się u 1-2 osób na 100 pacjentów leczonych SSRI.

Cytalopram – jest stosowany w leczeniu różnych postaci depresji, w zaburzeniach lękowych, a także w leczeniu wytrysku przedwczesnego.

Escytalopram – to najnowszy lek z omawianej grupy, chroniony prawem patentiwym. Jest S-enancjomerem racemicznej dwucyklicznej pochodnej ftalanowej – cytalopramu, ponad 100 razy aktywniejszym od R-enancjomeru, najbardziej wybiórczym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny, cechującym się najłatwiejszym sposobem dawkowania, a prawdopodobnie także silniejszym działaniem przeciwdepresyjnym niż lek macierzysty - citalopram w proporcjonalnej dawce.[5,6]. W niektórych systemach opieki zdrowotnej escitalopram nie jest zalecany jako lek pierwszego wyboru w leczeniu zaburzeń depresyjnych. Lekiem preferowanym może być sertralina ze względu na niższą cenę.

Wskazania: różne postaci depresji oraz w leczeniu leku z agorafobią lub bez niej, fobia społeczna, lęk uogólniony, zaburzenia obsesyjno – kompulsywne.

Fluoksetyna – w organizmie jest metabolizowana w wątrobie, przy czym jednym z czynnych metabolitów jest pochodna demetylowa – norfluoksetyna.

Wskazania: zespoły depresyjne z zahamowaniem psychoruchowym, umiarkowanie podwyższonym poziomem niepokoju i leku, w bulimii, zespole natręctw.

Fluwoksamina – efekt przeciwdepresyjny występuje po ok. 2 – 4 tygodniach leczenia. Pełen efekt terapeutyczny występuje po 4 – 6 tygodniach leczenia.

Wskazania: różne postacie depresji, głownie przebiegające z pobudzeniem i niepokojem oraz w zaburzeniach obsesyjno kompulsyjnych.

Paroksetyna – najsilniej ze wszystkich SSRI hamuje wychwyt zwrotny serotoniny. Ma bardzo słabe działanie cholinolityczne.

Wskazania: depresje przebiegające m.in. z lękiem, depresje wieku podeszłego, zespół lęku uogólnionego, napadowego, zespół stresu pourazowego, zespół natręctw, leczenie fobii społecznej.

Sertralina – z całej grupy leków SSRI wyróżnia się wysoką selektywnością w hamowaniu wychwytu zwrotnego serotoniny.

Wskazania: zaburzenia depresyjne z objawami leku, zaburzenia obsesyjno – kompulsyjne u dzieci, lęk napadowy z agarofabią lub bez niej, zespół stresu pourazowego, leczenie fobii społecznej.

N 06 AF Inhibitory MAO nieselektywne: fenelzyna, tranylcypromina

Nieodwracalne i nieselektywne inhibitory MAO typu A i typu B. Z uwagi na bardzo groźne działania niepożądane i liczne interakcje leki te stosuje się bardzo ostrożnie. Są bardzo rzadko stosowane w nielicznych krajach.

N 06 AG Inhibitory MAO A: moklobemid

Moklobemid – lek przeciwdepresyjny hamujący odwracalnie oksydazę aminową typu A, zwiększa w ten sposób stężenie katecholamin i serotoniny w OUN. Wywiera zrównoważony wpływ na napęd psychomotoryczny. Działa słabiej w porównaniu do trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i ma również słabsze działania niepożądane. Ze względu na wybiórczość i odwracalność działania moklobemid w mniejszym stopniu wchodzi w interakcje pokarmowe i lekowe typowe dla nieselektywnych inhibitorów MAO.

Wskazania: zespoły depresyjne przebiegające zarówno z zahamowaniem, jak i z pobudzeniem, niepokojem, lękiem. Stosowany w leczeniu fobii socjalnej.

N 06 AX Inne leki przeciwdepresyjne: duloksetyna, mianseryna, milnacypran, mirtazapina, nefazodon, oksytryptan, reboksetyna, tianeptyna, trazodon, tryptofan, wenlafaksyna, bupropion.

Zalicza się tu leki z grupy SNRI: wenlafaksyna, deswenlafaksynana, sibutramina, duloksetyna, klowoksamina. Początkowo uważano, że SNRI - jako leki wpływające na neuroprzekaźnictwo zarówno w układzie serotoninergicznym, jak i noradrenergicznym - mogą wykazywać wszechstronniejsze działanie przeciwdepresyjne niż bardziej selektywne SSRI. Lekiem, którego skuteczność w terapii w dużych zespołów depresyjnych została najlepiej przebadana spośród wszystkich SNRI, jest wenlafaksyna. Wyniki metaanalizy wskazują, że prawdopodobieństwo osiągnięcia remisji przy zastosowaniu wenlafaksyny jest o 10% większe niż w przypadku terapii z użyciem SSRI (45% vs 35%), co pozostaje w zgodzie z przewidywaniami "hipotezy inhibitora wychwytu zwrotnego dwóch neuroprzekaźników".[11]. Statystycznie istotna przewaga wenlafaksyny została potwierdzona w kilku kolejnych metaanalizach obejmujących większą liczbę badań, choć stopień tej przewagi był mniejszy, niż początkowo sądzono,[12 -14] być może z powodu stosowania fluoksetyny w grupie kontrolnej. Wyniki metaanalizy 8 RCT wskazują, że prawdopodobieństwo osiągnięcia remisji przy zastosowaniu tego SNRI jest o 10% większe niż w przypadku terapii z użyciem SSRI (45% vs 35%), co pozostaje w zgodzie z przewidywaniami "hipotezy inhibitora wychwytu zwrotnego dwóch neuroprzekaźników".[19]. Statystycznie istotna przewaga wenlafaksyny została potwierdzona w kilku kolejnych metaanalizach obejmujących większą liczbę badań, choć stopień tej przewagi był mniejszy, niż początkowo sądzono,[12 -14] być może z powodu stosowania fluoksetyny w grupie kontrolnej[15]. Wprawdzie wenlafaksyna jest lepiej tolerowana niż trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, ale wywołuje więcej skutków ubocznych niż SSRI, w tym takie objawy adrenergiczne, jak suchość w ustach, zaparcie i tachykardię.[16]. Najbardziej niepokojący jest wzrost częstości występowania nadciśnienia tętniczego. Największe prawdopodobieństwo rozwoju nadciśnienia dotyczy osób wyjściowo obciążonych większym ryzykiem wystąpienia tego powikłania [20]. Wenlafaksyna należy też do tych nowych leków przeciwdepresyjnych, które najtrudniej nagle odstawić po dłuższym czasie stosowania z powodu występowania takich objawów jak nudności, dreszcze, bezsenność, drażliwość i parestezje. [21]

U osób z prawidłowym metabolizmem wątrobowym wenlafaksyna jest najpierw przekształcana przez enzym CYP450 2D6 w O-desmetylowenlafaksynę (ODV), a stężenie ODV w osoczu jest 2- lub 3-krotnie większe niż stężenie leku macierzystego. Dlatego też chorzy otrzymujący wenlafaksynę początkowo byli leczeni deswenlafaksyną. Deswenlafaksyna ma pewne zalety w porównaniu z wenlafaksyną, takie jak mniejsza minimalna dawka terapeutyczna (50 mg vs 75 mg), węższy zakres dawek (50-100 mg/d vs 75-375 mg/d), większa biodostępność (80% vs 49%) i silniejsze hamowanie wychwytu zwrotnego noradrenaliny.[22, 23] Stosowanie deswenlafaksyny może być szczególnie korzystne u osób powoli metabolizujących leki przez enzym CYP450 2D6, u których stężenia leku macierzystego mogą być szczególnie duże; na razie jednak hipoteza ta nie doczekała się potwierdzenia w badaniach prospektywnych. Doświadczenie kliniczne z użyciem tego leku jest dotychczas zbyt małe, by oceniać korzyści i ryzyko związane z jego stosowaniem w porównaniu z wenlafaksyną. Dotyczy to także porównań deswenlafaksyny z SSRI.

Duloksetyna – selektywny inhibitor zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny. Hamuje także, choć znacznie słabiej, zwrotny wychwyt dopaminy w OUN. Nie wykazuje istotnego powinowactwa do receptorów histaminergicznych, dopaminergicznych, cholinergicznych i adrenergicznych. Działa przeciwdepresyjnie oraz przeciwbólowo na poziomie OUN. Poprzez wzrost stężenia adrenaliny i serotoniny w odcinku krzyżowym rdzenia kręgowego prowadzi do zwiększenia napięcia mięśnia cewki moczowej. Do jej zalet zalicza się prostszy schemat dawkowania, silniejsze hamowanie wychwytu zwrotnego noradrenaliny in vitro, mniejsze ryzyko wystąpienia jatrogennego nadciśnienia tętniczego oraz słabiej wyrażone objawy po odstawieniu leku.[24 - 26]. Duloksetyna jest skuteczniejsza u chorych z bardziej nasilonymi objawami depresji.

Wskazania: różne postacie depresji. Bóle w przebiegu neuropatii cukrzycowej. Umiarkowane lub ciężkie wysiłkowe nieotrzymanie moczu u kobiet.

Mianseryna – czteropierścieniowy lek przeciwdepresyjny, słabo blokuje wychwyt zwrotny noradrenaliny i serotoniny, nie wpływa na wychwyt dopaminy. Silnie blokuje receptory histaminowe H1, słabiej receptory adrenergiczne oraz receptory serotoninergiczne presynaptyczne, co wzmaga działanie serotoniny na postsynaptyczne receptory 5-HT1A . Nie blokuje receptorów muskarynowych. Ma silne działanie uspokajające i umiarkowane przeciwdepresyjne. Jest metabolizowana w wątrobie do aktywnych metabolitów, z których demetylomianseryna i 8-hydroksymianseryna mają aktywność biologiczną zbliżoną do związku macierzystego.

Wskazania: zespoły depresyjne przebiegające z pobudzeniem psychoruchowym, niepokojem i lekiem. Ze względu na małą toksyczność jest bardzo przydatna w geriatrii.

Milnacypran – lek przeciwdepresyjny należący do grupy nieselektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i adrenaliny. Wykazuje nie wielkie działanie cholino lityczne. Nie wpływa na przewodzenie w mięśniu sercowym, funkcje poznawcze i ma niewielkie działanie sedatywne. Ułatwia zasypianie, zmniejsza ilość przebudzeń w nocy, wydłuża czas trwania snu.

Wskazania: leczenie stanów depresyjnych.

Mirtazapina – czteropierścieniowy lek przeciwdepresyjny, pochodna mianseryny o skuteczności zbliżonej do amitryptyliny, ale o innym mechanizmie działania i mniejszej toksyczności. Mirtazapina jest pierwszym lekiem z grupy NaSSA (noradrenergiczny i specyficznie serotoninergiczny), ośrodkowo działającym presynaptycznym antagonistą receptorów α2 – adrenergicznych. Słabo blokuje wychwyt zwrotny noradrenaliny i serotoniny, nie wpływa na wychwyt dopaminy. Silnie blokuje receptory histaminowe H1 , słabiej receptory adrenergiczne oraz receptory serotoninergiczne 5HT1 i 5 HT2, co wzmaga działanie serotoniny na postsynaptyczne receptory 5-HT1A . Bardzo słabo blokuje receptory muskarynowe. W efekcie wzmaga neurotransmisję noradrenergiczną, a wtórnie również serotonin energiczną. Ma silne działanie uspokajające i umiarkowane przeciwdepresyjne. Ten wyjątkowy profil neurochemiczny tłumaczy, dlaczego mirtazapina wykazuje najsilniejsze działanie sedatywne spośród wszystkich współczesnych leków przeciwdepresyjnych oraz dlaczego jest jedynym lekiem przeciwdepresyjnym powodującym przyrost masy ciała w ostrej fazie leczenia. Efekty te mogą być korzystne dla chorych z bardziej nasilonymi objawami depresji, zwłaszcza w średnim wieku lub starszych, ale dla wielu młodszych pacjentów są one uciążliwe, co może tłumaczyć, dlaczego mirtazapina nie odniosła sukcesu komercyjnego. Niemniej jednak lek ten może być użyteczny w wybranych grupach chorych, a profil jego skutków ubocznych i tak sprawia, że jest on nieco lepiej tolerowany niż trójpieścieniowe leki przeciwdepresyjne. W porównaniu z SSRI i wenlafaksyną u osób przyjmujących mirtazapinę objawy depresji zaczynają ustępować wcześniej.[ 28 – 30]. Neurochemiczne i kliniczne efekty stosowania mirtazapiny mogą uzupełniać skutki działania inhibitorów wychwytu zwrotnego i dlatego obecnie stosuje się ją równie często zarówno w połączeniu z SSRI lub SNRI, jak i w monoterapii.

Wskazania: depresja przebiegająca zarówno z pobudzeniem, jak i zahamowaniem psychoruchowym. Jest skuteczna w umiarkowanej i ciężkiej depresji, łagodzi objawy lękowe i zaburzenia snu.

Nefazodon – lek przeciwdepresyjny nasilający przekaźnictwo serotoninergiczne w OUN. Hamuje wychwyt zwrotny serotoniny i blokuje receptory 5 HT2. Wykazuje słabe działanie hamujące receptory α2 – adrenergiczne i receptory muskarynowe. Nie zmienia przebiegu faz snu. Pokarm opóźnia i zmniejsza działanie leku.

Wskazania: zespoły depresyjne z lękiem i zaburzeniami snu.

Oksytryptan – aminokwas, fizjologiczny prekursor serotoniny. Pod wpływem dekarboksylazy następuje jego przemiana w 5 – hydroksytryptaminę (serotoninę). Zwiększa się jej stężenie w OUN.

Wskazania: lek przeciwdepresyjny ułatwiający zasypianie, w mioklonii Lance’a i Adamsa. Pomocniczo w leczeniu bólu, migreny, padaczki i parkinsonizmu.

Reboksetyna - selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego noradrenaliny. Ma niewielki wpływ na wychwyt zwrotny serotoniny. Nie wpływa na wychwyt dopaminy.

Wskazania: leczenie depresji.

Tianeptyna – lek o działaniu przeciwdepresyjnym i anksjolitycznym. Mechanizm działania jest nieznany. Na poziomie biochemicznym lek działa odwrotnie do selektywnych brokerów wychwytu zwrotnego serotoniny, tzn. nasila wychwyt zwrotny serotoniny, działa też słabo dopamino mimetycznie, hamuje wydzielanie kortykosteronu i ACTH. Jej efekt przeciwdepresyjny jest prawdopodobnie związany z hamowaniem procesów neurodegeneracyjnych w obrębie hipokampu. Nie działa cholinolitycznie i nie wpływa na przekaźnictwo noradrenergiczne. Wykazuje zrównoważony wpływ na napęd psychomotoryczny.

Wskazania: leczenie depresji.

Trazodon – lek przeciwdepresyjny silnie hamujący wychwyt zwrotny serotoniny i bardzo słabo – noradrenaliny. Nasilenie przekaźnictwa serotoninergicznego jest także wynikiem blokady presynaptycznych receptorów adrenergicznych α2. Dodatkowo metabolit trazodonu, m-chlorofenylopiperazyna (mCPP) jest agonistą postsynaptycznych receptorów 5-HT2C.Trazodon blokuje również receptory histaminowe H1 i adrenergiczne α1. W porównaniu z trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi działa słabiej przeciwdepresyjnie, silniej przeciwlękowo i uspokajająco, znacznie słabiej cholinolitycznie. Pokarm zmniejsza biodostępność. Spośród kilku metabolitów mCPP ma aktywność biologiczną.

Wskazania: zespoły depresyjne przebiegające z niepokojem i lękiem oraz stany lękowo – depresyjne u osób w podeszłym wieku. Stosowany również jako lek ułatwiający zasypianie.

Tryptofan - aminokwas, ważny składnik pokarmowy. Jest m.in. prekursorem serotoniny, której niedobór jest wiązany z patogenezą depresji. Jest łatwo wchłaniany z przewodu pokarmowego i wiązany z albuminami osocza. Ulega przemianie do wielu metabolitów, w tym serotoniny i pochodnych kinu reniny.

Wskazania: pomocniczo w skojarzeniu z solami litu, trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi lub neuroleptykami w leczeniu depresji i dwubiegunowej choroby afektywnej. Stosowany także jako dodatek do żywności, zwłaszcza u osób z fenyloketonurią oraz do wlewów stosowanych w żywieniu pozajelitowym.

Inhibitor wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy

Bupropion jest lekiem sklasyfikowanym jako inhibitor wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy NDRI i jedynym współczesnym lekiem przeciwdeprsyjnym nie wywierającym bezpośredniego wpływu na przewodnictwo serotoninergiczne. Te wyjątkowe cechy prawdopodobnie tłumaczą inny profil skutków ubocznych niż w przypadku SSRI - między innymi niemal całkowity brak negatywnego wpływu na czynności seksualne. Dlatego też bupropion jest jednym z leków zalecanych u osób nietolerujących SSRI i SNRI; jest też często stosowany w połączeniu z SSRI w celu wzmocnienia efektu terapeutycznego lub zmniejszenia zaburzeń czynności seksualnych.[27]. Wprowadzenie postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu (do stosowania 2 razy dziennie) oraz o przedłużonym uwalnianiu (do stosowania raz dziennie) ułatwiło leczenie bupropionem. Lek ten dobrze się sprawdza w leczeniu zespołu depresyjno-lękowego. W odróżnieniu od większości SSRI oraz od należących do SNRI wenlafaksyny i duloksetyny - bupropion nie został zarejestrowany do leczenia żadnego spośród zaburzeń lękowych. Zdaniem wielu lekarzy jest mniej skuteczny niż uznane leki pierwszego wyboru w leczeniu takich stanów klinicznych, jak fobia społeczna, zaburzenie paniczne lub zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne. Jednak w badaniach przeprowadzonych u chorych z zaburzeniem depresyjnym wykazano działanie anksjolityczne bupropionu, jednak efekt ten nie został dostatecznie dobrze zbadany. Skuteczność bupropionu i SSRI jest podobna, może z niewielką przewagą SSRI w łagodzeniu objawów lęku, a bupropionu - w zmniejszaniu uczucia zmęczenia i senności.

UWAGA !!!! Nowy lek

Agomelatyna /Valdoxan/ jest pierwszym melatonergicznym lekiem przeciwdepresyjnym, agonistą receptorów melatonergicznych MT 1 i MT 2 i antagonistą receptorów serotonergicznych 5-HT 2C. W przeciwieństwie do trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI) i inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (serotonin norepinephrine reuptake inhibitor, SNRI), agomelatyna:

• nie ma wpływu na wychwyt monoamin,

• nie wykazuje powinowactwa do innych typów receptorów, takich jak receptory α- i β-adrenergiczne, histaminowe, cholinergiczne, dopaminowe i benzodiazepinowe,

• nie ma wpływu na zewnątrzkomórkowe stężenia serotoniny.

Jest to innowacyjne podejście do leczenia depresji poprzez resynchronizację rytmów dobowych. Różne podstawowe objawy depresji, jak obniżony nastrój,

brak odczuwania przyjemności, lęk, zaburzenia snu i czuwania (zmęczenie w ciągu dnia i zaburzenia snu) odpowiadają zaburzeniom rytmu dobowego.

W badaniu STAR*D, przeprowadzonym w warunkach codziennej praktyki, tylko u 1/3 chorych z depresją uzyskano remisję przy pomocy leku pierwszego rzutu zaś przy każdym kolejnym rzucie leczenia prawdopodobieństwo uzyskania remisji było znacznie mniejsze. Po osiągnięciu remisji często utrzymują się objawy resztkowe, które predysponują pacjentów do kolejnych epizodów i nawrotów depresji w przyszłości. Mimo że w ciągu ostatnich kilkudziesięciu lat dokonał się olbrzymi postęp w leczeniu depresji, wciąż jeszcze istnieją nierozwiązane problemy, których wyjaśnienie mogłoby pomóc w leczeniu depresji i w doprowadzeniu do remisji większej liczby chorych.

W tych okolicznościach pierwszy melatonergiczny lek przeciwdepresyjny – agomelatyna /preparat VALDOXAN/ jest niezwykle innowacyjnym i skutecznym rozwiązaniem.

Wskazania: leczenie dużych epizodów depresyjnych u dorosłych.

Skuteczność przeciwdepresyjną preparatu agomelatyny wykazano w szeregu badań kontrolowanych placebo (6-8 tygodni). Skuteczność leku stwierdzano bez względu na nasilenie objawów, również u chorych z cięższą depresją (wyjściowy wynik w skali HAM-D [Hamilton Rating Scale for Depression] ≥25). Odpowiedź na leczenie występowała istotnie statystycznie częściej w grupie leczonej agomelatyną niż w grupie placebo (odpowiedź definiowano jako poprawę wyniku w HAM-D o 50% lub więcej w stosunku do stanu wyjściowego). Utrzymywanie się skuteczności przeciwdepresyjnej wykazano w badaniu oceniającym zapobieganie nawrotom. Pacjentów odpowiadających na leczenie agomelatyną podawanym raz na dobę przez 8-10 tygodni w ramach otwartej próby objęto randomizacją, przydzielając ich na kolejne 6 miesięcy albo do grupy leczonej agomelatyna w dacwe 25 mg raz na dobę, albo do grupy placebo. Wykazano istotną statystycznie przewagę agomelatyny nad placebo (p=0,0001) w zakresie pierwotnego punktu końcowego, którym było zapobieganie nawrotom depresji, mierzonego jako czas do wystąpienia nawrotu. Skumulowana częstość występowania nawrotów w trakcie podwójnie zaślepionego, trwającego 6 miesięcy leczenia wyniosła 22% w grupie leczonej agomelatyną i 47% w grupie placebo.

Przeprowadzono badania porównawcze z wenlafaksyną i sertraliną. W randomizowanym badaniu przeprowadzonym metodą ślepej próby z okresem obserwacji wynoszącym 6 tygodni, przeprowadzonym w grupie 332 pacjentów z depresją leczonych agomelatyną lub wenlafaksyną w dawce 75-150 mg na dobę, agomelatyna powodowała:

Od 1. tygodnia leczenia istotną poprawę w zakresie odczuwania dobrego samopoczucia, początku snu (pierwotny punkt końcowy) i jakości snu (brak pogorszenia sprawności w ciągu dnia, w ocenipacjentów) oraz istotną poprawę kliniczną w skali CGI-I (Clinical Global Impression – Improvement), co stanowiło drugorzędowy punkt końcowy (Δ=0,39 na korzyść agomelatyny, p=0,0001). Po 6 tygodniach leczenia u 76% chorych leczonych preparatem agomelatyną w porównaniu z 70,6% w ramieniu leczonym wenlafaksyną, wystąpiła odpowiedź na leczenie (odpowiedź zdefiniowano jako poprawę wyjściowego wyniku w HAM-D o 50% lub więcej)[31].

W randomizowanym badaniu przeprowadzonym metodą ślepej próby z okresem obserwacji wynoszącym 12 tygodni, porównującym działanie agomelatyny w dawce 50 mg na dobę z wenlafaksyną w dawce 150 mg na dobę, przeprowadzonym w grupie 276 pacjentów z dużym zaburzeniem depresyjnym, w którym pierwotnym punktem końcowym była ocena funkcji seksualnych, a drugorzędowym punktem końcowym – ocena skuteczności przeciwdepresyjnej, po 12 tygodniach leczenia remisję stwierdzono u 73% osób leczonych agomelatyną w porównaniu z 66,9% pacjentów leczonych wenlafaksyną (remisję zdefiniowano jako całkowity wynik w Skali MADRS [Montgomery-Asberg Depression Rating Scale] wynoszący ≤12 w tygodniu 12.)[32] (Kennedy SH, et al. J Clin Psychopharmacol. 2008;28:329-333).

W randomizowanym badaniu przeprowadzonym metodą ślepej próby z okresem obserwacji wynoszącym 6 tygodni porównano agomelatynę w dawce 25-50 mg i sertralinę w dawce 50-100 mg w grupie 264 pacjentów. Głównym celem badania była ocena skuteczności w aspekcie wpływu na cykl wypoczynek-aktywność. Krótkoterminową skuteczność przeciwdepresyjną oceniano przy użyciu skal HAM-D i CGI. Równoległe porównanie (z wykorzystaniem ostatniej dostępnej obserwacji [last observation carried forward, LOCF], z pełnym zestawem analiz [full analysis set, FAS]) wykazało istotną statystycznie przewagę agomelatyny nad sertraliną pod względem wpływu na całkowity wynik w HAM-D (ustalona wcześniej analiza skuteczności: różnica=1,68, p=0,031) (CHMP assessment report, November 2008). Już po 2 tygodniach terapii w grupie leczonej preparatem Valdoxan stwierdzono 2 razy więcej pozytywnych odpowiedzi na leczenie niż w grupie leczonej sertraliną (odpowiedź na leczenie agomelatyną stwierdzono u prawie 20% pacjentów z depresją w porównaniu z 10,9% pacjentów z depresją leczonych sertraliną). Po 6 tygodniach leczenia odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie wynosił 70,0% w grupie agomelatyny i 61,5% w grupie sertraliny . [33]

Wpływ na funkcje seksualne

W badaniu porównawczym zaplanowanym specjalnie do oceny dysfunkcji seksualnych, obejmującym pacjentów z remisją depresji, stwierdzono liczbową tendencję w kierunku rzadszego pojawiania się zaburzeń funkcji seksualnych u osób leczonych preparatem agomelatyną w porównaniu z leczeniem wenlafaksyną, gdy brano pod uwagę wyniki oceny popędu, podniecenia i orgazmu w skali SEXFX (Sex Effects Scale). Zbiorcza analiza badań z zastosowaniem skali ASEX (Arizona Sexual Experience Scale) potwierdziła, że stosowanie agomelatyny nie wiąże się z występowaniem zaburzeń seksualnych. U zdrowych ochotników stosowanie agomelatyny, w porównaniu z paroksetyną, umożliwiało zachowanie funkcji seksualnych.

Bezpieczeństwo stosowania

U chorych z depresją występuje szereg objawów związanych z samą chorobą. Czasami trudno jest odróżnić, które objawy są wynikiem choroby, a które występują w następstwie leczenia agomelatyną. W badaniach klinicznych najczęstszymi objawami niepożądanymi były nudności i zawroty głowy. Objawy te miały zwykle łagodne lub umiarkowane nasilenie i były przemijające. Jeśli występowały, pojawiały się w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia. Z reguły nie wymagały przerywania leczenia. Do częstych zdarzeń niepożądanych należą: bóle głowy, senność, bezsenność, migrena, biegunka, zaparcie, ból w nadbrzuszu, nadmierne pocenie się, bóle pleców, zmęczenie, lęk oraz zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (>3 razy górna granica normy).

Zalecane dawkowanie agomelatyny to 1 tabletka 25 mg raz na dobę, doustnie, wieczorem.

• Jeśli nie ma poprawy po 2 tygodniach leczenia, dawkę można zwiększyć do 50 mg raz na dobę, tj.

do 2 tabletek po 25 mg, przyjmowanych jednocześnie, wieczorem.

• Valdoxan można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.

• Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwdepresyjnych, nie zaleca się picia alkoholu w czasie

leczenia preparatem Valdoxan.

• Jeśli pacjent zapomni przyjąć lek Valdoxan, nie powinien przyjmować podwójnej dawki, ale o zwykłej porze powinien przyjąć następną dawkę. Kalendarz wydrukowany na blistrze zawierającym tabletki powinien ułatwić chorym zapamiętanie, kiedy przyjęli ostatnią dawkę preparatu Valdoxan.

Piśmiennictwo

1. Thase M.E.: Preventing relapse and recurrence of depression: a brief review of therapeutic options. CNS Spectr., 2006; 11: 12-21
2. Bauer M., Bschor T., Pfennig A. i wsp.: World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for Biological Treatment of Unipolar Depressive Disorders in Primary Care. World J. Biol. Psychiatry, 2007; 8: 67-104
3. Depression Guideline Panel. Depression in primary care. United States, Agency for Health Care Policy and Research. Rockville, MD, Washington, DC, U.S. Dept. of Health and Human Services. For sale by the U.S. G.P.O.; 1993
4. Thase M.E., Denko T.: Pharmacotherapy of mood disorders. Ann. Rev. Clin. Psychol., 2008; 4: 53-91.
5. Mulrow C.D., Williams J.W. Jr, Trivedi M. i wsp.: Treatment of depression: newer pharmacotherapies. AHCPR Publ. 99-E014. Rockville, MD, Agency Health Care Policy Res., 1999 .

6. Kennedy S.H., Andersen H.F., Lam R.W.: Efficacy of escitalopram in the treatment of major depressive disorder compared with conventional selective serotonin reuptake inhibitors and venlafaxine XR: a meta-analysis. J. Psychiatry Neurosci., 2006; 31: 122-131.

7. Haney E.M., Chan B.K., Diem S.J. i wsp.: Association of low bone mineral density with selective serotonin reuptake inhibitor use by older men. Arch. Intern. Med., 2007; 167: 1246-1251
8. Richards J.B., Papaioannou A., Adachi J.D. i wsp.: Effect of selective serotonin reuptake inhibitors on the risk of fracture. Arch. Intern. Med., 2007; 167: 188-194

9. Hendrick V., Altshuler L.: Management of major depression during pregnancy. Am. J. Psychiatry, 2002; 159: 1667-1673.

10. Moses-Kolko E.L., Bogen D., Perel J. i wsp.: Neonatal signs after late in utero exposure to serotonin reuptake inhibitors: literature review and implications for clinical applications. JAMA, 2005; 293: 2372-2383.

11. Thase M.E., Entsuah A.R., Rudolph R.L.: Remission rates during treatment with venlafaxine or selective serotonin reuptake inhibitors. Br. J. Psychiatry, 2001; 178: 234-241.

12. Nemeroff C.B., Entsuah R., Benattia I. i wsp.: Comprehensive analysis of remission (COMPARE) with venlafaxine versus SSRIs. Biol. Psychiatry, 2008; 63: 424-434
13. Papakostas G.I., Thase M.E., Fava M. i wsp.: Are antidepressant drugs that combine serotonergic and noradrenergic mechanisms of action more effective than the selective serotonin reuptake inhibitors in treating major depressive disorder? A metaanalysis of studies of newer agents. Biol. Psychiatry, 2007; 62: 1217-1227
14. Smith D., Dempster C., Glanville J. i wsp.: Efficacy and tolerability of venlafaxine compared with selective serotonin reuptake inhibitors and other antidepressants: a meta-analysis. Br. J. Psychiatry, 2002; 180: 396-404.

15. Cipriani A., Barbui C., Brambilla P. i wsp.: Are all antidepressants really the same? The case of fluoxetine: a systematic review. J. Clin. Psychiatry, 2006; 67: 850-864

16. Thase M.E., Sloan D.M.: Venlafaxine. W: Schatzberg A.F., Nemeroff C.B., red.: Essentials of clinical psychopharmacology. American Psychiatric Association, 2006: 159-170.

17. Thase M.E.: Effects of venlafaxine on blood pressure: a meta-analysis of original data from 3744 depressed patients. J. Clin. Psychiatry, 1998; 59: 502-508

18. Haddad P.M.: Antidepressant discontinuation syndromes. Drug Saf., 2001; 24: 183- 197

19. Thase M.E., Denko T.: Pharmacotherapy of mood disorders. Ann. Rev. Clin. Psychol., 2008; 4: 53-9

20. Kennedy S.H., Andersen H.F., Lam R.W.: Efficacy of escitalopram in the treatment of major depressive disorder compared with conventional selective serotonin reuptake inhibitors and venlafaxine XR: a meta-analysis. J. Psychiatry Neurosci., 2006; 31: 122-131

21. . Cipriani A., Furukawa T.A., Salanti G. i wsp.: Comparative efficacy and acceptability of 12 new-generation antidepressants: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet, 2009; 373: 746-758

22. Deecher D.C., Beyer C.E., Johnston G. i wsp.: Desvenlafaxine succinate: a new serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor. J. Pharmacol. Exp. Ther., 2006; 318: 657-665
23. Thase M.E., Kornstein S.G., Germain J.M. i wsp.: An integrated analysis of the efficacy of desvenlafaxine compared with placebo in patients with major depressive disorder. CNS Spectr., 2009; 14: 144-154

24. Frampton J.E., Plosker G.L.: Duloxetine: a review of its use in the treatment of major depressive disorder. CNS Drugs, 2007; 21: 581-609
25. Gupta S., Nihalani N., Masand P.: Duloxetine: review of its pharmacology, and therapeutic use in depression and other psychiatric disorders. Ann. Clin. Psychiatry, 2007; 19: 125-132
26. Perahia D.G., Pritchett Y.L., Kajdasz D.K. i wsp.: A randomized, double-blind comparison of duloxetine and venlafaxine in the treatment of patients with major depressive disorder. J. Psychiatr. Res., 2008; 42: 22-34
27. Fava M., Rush A.J., Thase M.E. i wsp.: 15 years of clinical experience with bupropion HCl: from bupropion to bupropion SR to bupropion XL. Prim. Care Companion. J. Clin. Psychiatry, 2005; 7: 106-113

28. Quitkin F.M., Taylor B.P., Kremer C.: Does mirtazapine have a more rapid onset than SSRIs? J. Clin. Psychiatry, 2001; 62: 358-361
29. Guelfi J.D., Ansseau M., Timmerman L. i wsp.: Mirtazapine versus venlafaxine in hospitalized severely depressed patients with melancholic features. J. Clin. Psychopharmacol., 2001; 21: 425-431
30. Benkert O., Szegedi A., Philipp M. i wsp.: Mirtazapine orally disintegrating tablets versus venlafaxine extended release: a double-blind, randomized multicenter trial comparing the onset of antidepressant response in patients with major depressive disorder. J. Clin. Psychopharmacol., 2006; 26: 75-78

31. Lemoine P, et al. J Clin Psychiatry. 2007;68;1723-1732).

32. Kennedy SH, et al. J Clin Psychopharmacol. 2008;28:329-333.

33. Kasper S, et al. Eur Neuropsychopharmacol. 2008;18(suppl 4) P.2.c.022.

Słowniczek:

Receptory adrenergiczne dzielą się na dwie rodziny:

α-adrenergiczne – zlokalizowane m.in. w naczyniach krwionośnych, sercu, trzustce, płytkach krwi oraz OUN; dzielą się na liczne podtypy, m.in. α1 oraz α2

β-adrenergiczne – również zlokalizowane w licznych tkankach i narządach, dzielą się na podtypy β1, β2 oraz β3.

Agonista - czynnik współdziałający, o podobnym działaniu do czegoś. Rozumiany również jako substancja łącząca się z receptorem, wywołując reakcję w komórce. Jest przeciwieństwem antagonisty, który łącząc się z receptorem, blokuje go, nie wywołując reakcji. Antagonista blokuje także receptor przed aktywowaniem go przez agonistę. Znane jest także pojęcie częściowego agonisty, który wywołuje reakcję receptora, jednakże nie tak silną jak pełny agonista. Agonista to substancja naturalna (hormon, neurotransmiter) lub sztuczna (lek).

Receptor muskarynowy zbudowany jest z pojedynczego hydrofobowego białka, które posiadaj 7 odcinków śródbłonowych o strukturze α-helisy. Acetylocholina przyłącza się do zewnątrzkomórkowych części białka powodując zmianę jego konformacji. Dzięki temu do drugiej i trzeciej pętli wewnątrzkomórkowej może przyłączyć się białko G, które aktywując się w ten sposób doprowadza do powstania z GDP GTP, które związane z podjednostką α białka G tworzy aktywny kompleks aktywujący przekaźniki drugiego rzędu.

Działanie cholinolityczne - Cholinolityki, antycholinergiki; parasympatykolityki; substancje o działaniu cholinolitycznym (antycholinergicznym); antagoniści receptorów muskarynowych to substancje wykazujące działanie przeciwne do acetylocholiny. Cholinolityki mają wielokierunkowe działanie na organizm, wiele z nich jest truciznami, środkami psychoaktywnymi (delirinaty) i lekami. Wspólną cechą wszystkich cholinolityków jest blokowanie (działanie antagonistyczne) receptorów muskarynowych. Z uwagi na powodowanie zaburzeń OUN (szczególnie u ludzi starszych) ich stosowanie wymaga dużej rozwagi i zatosowania odtrutki, w razie potrzeby.

Niektóre efekty działania

rozszerzenie źrenic

rozszerzenie oskrzeli

spowolnienie perystaltyki jelit

wstrzymanie wydzielania przez gruczoły wydzielania zewnętrznego (efektem jest m.in. suchość w ustach)

pobudzenie OUN powodujące halucynacje, pobudzenie psychomotoryczne o typie majaczenia

podnoszenie temperatury ciała

rozkurcz mięśni gładkich

Mechanizm działania przeciwdepresyjnego nie jest wyjaśniony, prawdopodobnie, podobnie, jak innych leków przeciwdepresyjnych , jest związany z wpływem na czynniki troficzne (BDNF) i nasileniem procesów neurogenezy. BDNF jest neurotrofiną, czyli proteiną która wspiera “życie” neuronów. Jeden z jej typów, który nazywany jest czynnikiem troficznym, jest czynnikiem wzrostu, rozwoju, który wpływa na neurony w sposób specyficzny i szczególny. Ten czynnik wzrostu z kolei jest proteiną, która sygnalizuje pewnym komórkom takie kwestie jak konieczność rozwoju, różnicowania, czy też przeżycia. Czynnik ten pomaga komórkom przeżyć, przez powstrzymywanie “programu apopteozy”, czyli uśmiercenia się komórki. Badania nad BDNF pokazały, że jest kluczowym czynnikiem w kształtowaniu się pamięci i w stanach depresji-stresu. Organizm poddany stresowi wydziela kortykosteryd, który obniża poziom BDNF. W momencie gdy stres jest permanentny prowadzi to do atrofii hipokampa (zaniku). W związku z tym, że hipokamp odgrywa kluczową rolę w pamięci długotrwałej LTM (stanowi trwały magazyn śladów pamięciowych, o teoretycznie nieograniczonej pojemności i czasie przechowywania), utrata zdolności do pamiętania i przechowywania danych jest w istocie jedynym istotnym, negatywnym efektem stresu na funkcjonowanie mózgu. Zanik hipokampa jest potwierdzony u osób będących w chronicznej depresji. Jest to efekt wtórny do zasadniczego działania amitryptyliny, tzn. hamowania wychwytu zwrotnego monoamin (serotoniny, katecholamin) i zwiększenia stężenia tych neuroprzekaźników w OUN. Amitryptylina charakteryzuje się także jak inne trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne właściwościami cholino litycznymi i adrenolitycznymi.

Dibenzepina – trójpierścieniowy lek o silnym działaniu przeciwdepresyjnym, słabym cholinolitycznym oraz zrównoważonym wpływie na napęd psychomotoryczny i nastrój. Silnie blokuje wychwyt zwrotny noradrenaliny i serotoniny. Bardzo słabo blokuje receptory muskarynowe.